Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
242185	Medicamento - EMPAGLIFLOZINA + LINAGLIPTINA	Não favorável	Finalizada em 23/07/2024 13:12:35	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 242185

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

Laudo médico.

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

empagliflozina + linagliptina 25 mg/5mg, 1 comprimido ao dia. Uso contínuo.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">Sim. Para o tratamento do DM2, o SUS disponibiliza os medicamentos metformina, glibenclamida, gliclazida, dapagliflozina, insulina NPH e insulina regular <a href="https://paperpile.com/c/xCx8cH/Mfph">(14)</a>.&nbsp;</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O medicamento pleiteado no processo &eacute; uma associa&ccedil;&atilde;o de empagliflozina e linagliptina. A empagliflozina tem seu mecanismo de a&ccedil;&atilde;o a n&iacute;vel renal, inibindo a fun&ccedil;&atilde;o do cotransportador s&oacute;dio-glicose 2 (SGLT2), promovendo aumento da elimina&ccedil;&atilde;o de s&oacute;dio e glicose atrav&eacute;s da urina. Isso promove, em &uacute;ltima an&aacute;lise, diminui&ccedil;&atilde;o dos n&iacute;veis s&eacute;ricos de glicose. Possui ainda efeito diur&eacute;tico, com redu&ccedil;&atilde;o da press&atilde;o arterial e perda de peso (2,5,8). O grau de redu&ccedil;&atilde;o da HbA1c para esta classe farmacol&oacute;gica &eacute; de aproximadamente 1%, com efic&aacute;cia semelhante entre os tr&ecirc;s representantes desta classe dispon&iacute;veis no Brasil (empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina), seja em pacientes usando somente metformina ou em associa&ccedil;&atilde;o com outros medicamentos antidiab&eacute;ticos, inclusive insulina (2,8,9).</p>

<p style="text-align: justify;">A linagliptina &eacute; um f&aacute;rmaco pertencente &agrave; classe dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Esta enzima &eacute; a respons&aacute;vel pela quebra das incretinas end&oacute;genas (GLP-1 e GIP), que s&atilde;o horm&ocirc;nios liberados pelo intestino ao longo do dia e seus n&iacute;veis aumentam em resposta a uma refei&ccedil;&atilde;o. As incretinas s&atilde;o parte de um sistema end&oacute;geno envolvido na regula&ccedil;&atilde;o fisiol&oacute;gica da homeostase da glicose. Quando as concentra&ccedil;&otilde;es sangu&iacute;neas de glicose est&atilde;o normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a s&iacute;ntese e a libera&ccedil;&atilde;o de insulina pelas c&eacute;lulas &beta;-pancre&aacute;ticas, entre outras a&ccedil;&otilde;es que v&atilde;o resultar em diminui&ccedil;&atilde;o da glicose plasm&aacute;tica (9).</p>

<p style="text-align: justify;">Alguns estudos avaliaram a efic&aacute;cia da associa&ccedil;&atilde;o de empaglifozina e linagliptina. Revis&atilde;o sistem&aacute;tica e meta-an&aacute;lise avaliou a efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a da associa&ccedil;&atilde;o de empaglifozina e linagliptina em compara&ccedil;&atilde;o com a monoterapia (10). Foram inclu&iacute;dos 6 ensaios cl&iacute;nicos randomizados e 2.857 pacientes adultos com DM2. A combina&ccedil;&atilde;o de empagliflozina 10 mg + linagliptina 5 mg levou a redu&ccedil;&otilde;es significativamente maiores na HbA1c em compara&ccedil;&atilde;o com qualquer um dos medicamentos isoladamente (empagliflozina ou linagliptina) ao longo de 24 semanas: diferen&ccedil;a m&eacute;dia ponderada (ADM &minus;0,72%; IC95% &minus;1,04 a &minus;0,40) e glicose plasm&aacute;tica em jejum (&minus;1,60 mmol/L, IC95% &minus;2,21 a &minus;1,00). Resultados semelhantes foram observados quando a empagliflozina 25 mg + linagliptina 5 mg foi comparada com linagliptina 5 mg em monoterapia ou com empagliflozina 10 ou 25 mg em monoterapia. Pacientes com DM2 tratados com a combina&ccedil;&atilde;o de drogas tiveram probabilidade acima de tr&ecirc;s vezes de atingir n&iacute;veis de HbA1c inferiores a 7% do que aqueles em qualquer monoterapia.</p>

<p style="text-align: justify;">Ensaio cl&iacute;nico randomizado avaliou a efic&aacute;cia da adi&ccedil;&atilde;o de linagliptina versus placebo como complemento da empagliflozina e metformina (11). Neste estudo, pacientes com controle glic&ecirc;mico inadequado, apesar do uso de metformina em dose est&aacute;vel, receberam empagliflozina 10 mg (estudo 1) ou 25 mg (estudo 2) como terapia adjuvante por 16 semanas. Posteriormente, aqueles com HbA1c &ge; 7,0 e &le; 10,5% (n=482) foram randomizados para tratamento duplo-cego, com dura&ccedil;&atilde;o de 24 semanas com linagliptina 5 mg ou placebo. Todos os pacientes continuaram o tratamento com metformina e empagliflozina 10 mg (estudo 1) ou metformina e empagliflozina 25 mg (estudo 2). Na semana 24, as diferen&ccedil;as m&eacute;dias ajustadas da HbA1c com linagliptina vs placebo foram -0,32% para pacientes em empagliflozina 10 mg e metformina, e -0,47% para pacientes em tratamento com empagliflozina 25 mg e metformina (ambas compara&ccedil;&otilde;es com P&lt;0,001 em rela&ccedil;&atilde;o ao grupo placebo). Os eventos adversos foram relatados em mais pacientes que receberam placebo do que aqueles que receberam linagliptina: 55,5% vs 48,4% no estudo 1 e 58,9% vs 52,7% no estudo 2. Cabe destacar que este estudo foi financiado pelo fabricante da tecnologia.</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Item</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Descri&ccedil;&atilde;o</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Quantidade</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor Unit&aacute;rio*</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor total&nbsp;</strong></p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">EMPAGLIFLOZINA;</p>

			<p style="text-align: center;">LINAGLIPTINA</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">25 MG + 5 MG COM REV CT BL AL PLAS PVC/PVDC TRANS X</p>

			<p style="text-align: center;">30</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">13</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 276,69</p>

			<p style="text-align: center;">&nbsp;</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 3.596,97</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align: justify;">A associa&ccedil;&atilde;o de empagliflozina e linagliptina &eacute; comercializada, no Brasil, pela farmac&ecirc;utica Boehringer Ingelheim do Brasil Qu&iacute;mica e Farmac&ecirc;utica Ltda sob o nome comercial Glyxambi&reg;, dispon&iacute;vel na forma farmac&ecirc;utica de comprimidos revestidos em diversas concentra&ccedil;&otilde;es e com apresenta&ccedil;&atilde;o de caixas com 10 e 30 comprimidos. Em consulta &agrave; tabela CMED em novembro de 2023 e com os dados da prescri&ccedil;&atilde;o juntada ao processo, foi elaborada a tabela acima.</p>

<p style="text-align: justify;">N&atilde;o foram encontradas avalia&ccedil;&otilde;es econ&ocirc;micas sobre a associa&ccedil;&atilde;o de empaglifozina e linagliptina. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do sistema de sa&uacute;de brit&acirc;nico avaliou somente o uso da empagliflozina em terapia combinada com metformina para o DM2. O uso da linagliptina em pacientes com DM2 n&atilde;o foi avaliado. A recomenda&ccedil;&atilde;o &eacute; de que a empagliflozina seja utilizada somente quando houver contraindica&ccedil;&atilde;o ou intoler&acirc;ncia &agrave; sulfonilureia ou caso o paciente apresente risco significativo de hipoglicemia (6,12).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), do sistema de sa&uacute;de canadense, recomenda que a linagliptina seja listada como terceira op&ccedil;&atilde;o (ap&oacute;s metformina e sulfonilureias), naqueles pacientes em que a insulina n&atilde;o possa ser utilizada. Esta recomenda&ccedil;&atilde;o foi feita porque o custo da linagliptina apresentado foi menor do que o da sitagliptina, mas o comit&ecirc; ressalta que o medicamento recomendado em pacientes que n&atilde;o atingem o controle com metformina e sulfonilureia &eacute; a insulina NPH, ficando reservada a linagliptina para aqueles que n&atilde;o podem usar insulina (13).</p>

<p style="text-align: justify;">No Brasil, a an&aacute;lise econ&ocirc;mica da CONITEC demonstrou que o custo anual do tratamento com empagliflozina &eacute; superior em rela&ccedil;&atilde;o ao custo da dapagliflozina, sendo preferido o de menor custo por n&atilde;o haver evid&ecirc;ncia de benef&iacute;cio de um sobre o outro. Al&eacute;m disso, foi considerada uma melhor custo-efetividade quando incorporada em maiores de 65 anos com doen&ccedil;a cardiovascular pr&eacute;via, subgrupo para o qual essa classe de f&aacute;rmacos foi de fato incorporada <a href="https://paperpile.com/c/WeLSey/m3bj">(5)</a>.</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Diminui&ccedil;&atilde;o dos n&iacute;veis s&eacute;ricos de HbA1c em cerca de 0,7%.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">Os estudos dispon&iacute;veis relatam que o uso de empagliflozina e linagliptina no tratamento do DM2 apresenta a capacidade de reduzir a HbA1c em cerca de 0,7% em compara&ccedil;&atilde;o com placebo e de maneira equivalente em compara&ccedil;&atilde;o com outros f&aacute;rmacos.</p>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;N&atilde;o h&aacute; informa&ccedil;&otilde;es dispon&iacute;veis no processo que embasam a indica&ccedil;&atilde;o de tratamento com empaglifozina e linagliptina combinados em detrimento das op&ccedil;&otilde;es terap&ecirc;uticas dispon&iacute;veis no SUS. Ademais, n&atilde;o foram encontradas evid&ecirc;ncias cient&iacute;ficas que demonstrem a superioridade do tratamento pleiteado na redu&ccedil;&atilde;o das complica&ccedil;&otilde;es cr&ocirc;nicas do DM2.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;">1. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/IigJ">World Health Organization. Global Report on Diabetes. World Health Organization; 2016. 86 p.</a></p>

<p style="text-align: justify;">2. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/0lPU">Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2019 - 2020. 2019. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/DIRETRIZES-COMPLETA-2019-2020.pdf">https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/DIRETRIZES-COMPLETA-2019-2020.pdf</a></p>

<p style="text-align: justify;">3. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/I8XB">World Health Organization. Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. World Health Organization; 2009. 62 p.</a></p>

<p style="text-align: justify;">4. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/Y2gu">American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S98&ndash;110.</a></p>

<p style="text-align: justify;">5. <a href="http://paperpile.com/b/qLczHx/x6FA">CONITEC: Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias do SUS. Relat&oacute;rio de recomenda&ccedil;&atilde;o:</a> Empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doen&ccedil;a cardiovascular estabelecida [Internet] Dezembro 2018 [citado em 13 de novembro de 2023]. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2018/sociedade/20210112_resoc110_empaglivlozina_dm2.pdf</p>

<p style="text-align: justify;">6. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/2CRO">Overview | Empagliflozin in combination therapy for treating type 2 diabetes | Guidance | NICE.</a><a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/0lPU"> Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.nice.org.uk/guidance/ta336/">https://www.nice.org.uk/guidance/ta336/</a></p>

<p style="text-align: justify;">7. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/ECr4">New Drugs for Type 2 Diabetes: Second-Line Therapy &mdash; Science Report. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2018.</a></p>

<p style="text-align: justify;">8. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/uYSS">Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open [Internet]. 2012 Oct 18;2(5). Dispon&iacute;vel em: </a><a href="http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2012-001007">http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2012-001007</a></p>

<p style="text-align: justify;">9. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/4APW">Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, et al. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1815&ndash;23.</a></p>

<p style="text-align: justify;">10. Katsiki, N, Ofori-Asenso, R, Ferrannini, E, Mazidi, M. Fixed-dose combination of empagliflozin and linagliptin for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2020; 22: 1001&ndash; 1005.</p>

<p style="text-align: justify;">11. Tinahones FJ, Gallwitz B, Nordaby M, G&ouml;tz S, Maldonado-Lutomirsky M, Woerle HJ, Broedl UC. Linagliptin as add-on to empagliflozin and metformin in patients with type 2 diabetes: Two 24-week randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group trials. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):266. Epub 2016 Nov 24.</p>

<p style="text-align: justify;">12. <a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/qOSL">Overview | Canagliflozin, dapagliflozin and empagliflozin as monotherapies for treating type 2 diabetes | Guidance | NICE</a><a href="http://paperpile.com/b/WeLSey/0lPU">. Dispon&iacute;vel em:</a> <a href="https://www.nice.org.uk/guidance/ta390">https://www.nice.org.uk/guidance/ta390</a></p>

<p style="text-align: justify;">13. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Linagliptin. Last Updated: August 23, 2011. Dispon&iacute;vel em https://www.cadth.ca/linagliptin-6&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">14. CONITEC: Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Novas Tecnologias no SUS. Protocolo Cl&iacute;nico e Diretrizes Terap&ecirc;uticas do Diabete Melito Tipo 2. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2020/20201113_pcdt_diabete_melito_tipo_2_29_10_2020_final.pdf</p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">A parte autora apresenta laudo m&eacute;dico informando ser portador de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) com complica&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas, como insufici&ecirc;ncia venosa cr&ocirc;nica perif&eacute;rica (Evento 1, LAUDO3). Paciente fez uso de medicamentos disponibilizados pelo SUS, sem citar quais tratamentos j&aacute; foram realizados, n&atilde;o obtendo resultado cl&iacute;nico satisfat&oacute;rio. Al&eacute;m disso, apresentava controle glic&ecirc;mico inadequado e epis&oacute;dios frequentes de hipoglicemias com os medicamentos fornecidos pelos SUS. Paciente encontra-se est&aacute;vel com o tratamento atual (Evento 17, LAUDO2). Exames complementares que demonstram o controle glic&ecirc;mico do paciente n&atilde;o est&atilde;o anexados. A parte j&aacute; possu&iacute;a processo judicial para os medicamentos empagliflozina + linagliptina e pioglitazona, por&eacute;m, foram bloqueados a pedido do estado do RS (Evento 1, DECL4). Nesse contexto, pleiteia os medicamentos empagliflozina + linagliptina, cloridrato de pioglitazona e edoxabana (Evento 17, RECEIT3). Esta nota t&eacute;cnica ser&aacute; sobre o pleito da associa&ccedil;&atilde;o de empagliflozina e linagliptina.</p>

<p style="text-align: justify;">O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) &eacute; uma doen&ccedil;a caracterizada pelo aumento persistente dos n&iacute;veis sangu&iacute;neos de glicose. A longo prazo, a hiperglicemia persistente est&aacute; associada a complica&ccedil;&otilde;es microvasculares (perda visual, perda na fun&ccedil;&atilde;o renal e altera&ccedil;&otilde;es neurol&oacute;gicas) e macrovasculares (infarto agudo do mioc&aacute;rdio, acidente vascular cerebral e doen&ccedil;a vascular perif&eacute;rica) (1,2). No Brasil, a preval&ecirc;ncia estimada em 2017 foi de cerca de 12 milh&otilde;es de pessoas, sendo o quarto pa&iacute;s no mundo com maior n&uacute;mero de casos (2). Dados da Organiza&ccedil;&atilde;o Mundial da Sa&uacute;de apontam que o DM &eacute; respons&aacute;vel por 22% da mortalidade geral e por 16% das mortes por AVC no mundo (3).</p>

<p style="text-align: justify;">O tratamento do DM2 &eacute; baseado em mudan&ccedil;as de estilo de vida (dieta, atividade f&iacute;sica) e uso de f&aacute;rmacos que diminuem os n&iacute;veis s&eacute;ricos de glicose e, com isso, o risco das complica&ccedil;&otilde;es da doen&ccedil;a (1). Existem diferentes classes farmacol&oacute;gicas, com diferentes mecanismos de a&ccedil;&atilde;o e efic&aacute;cia na redu&ccedil;&atilde;o da glicemia, que podem ser utilizadas no tratamento do DM2.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">As diretrizes brasileiras e americanas concordam que a metformina deve ser a primeira escolha para o tratamento do DM2 (2,4). Quando n&atilde;o &eacute; atingido o alvo de controle glic&ecirc;mico com este medicamento devem ser levadas em conta diversas caracter&iacute;sticas do paciente para a escolha do pr&oacute;ximo f&aacute;rmaco a ser utilizado. Os inibidores do co-transportador s&oacute;dio-glicose 2 (SGLT2), como a empagliflozina, a dapagliflozina e a canagliflozina, s&atilde;o alternativas importantes (2,4,5). Outra classe j&aacute; consolidada em diretrizes de diferentes sistemas de sa&uacute;de como segunda op&ccedil;&atilde;o para o tratamento do DM2 &eacute; a classe das sulfonilur&eacute;ias, cujos representantes dispon&iacute;veis no SUS s&atilde;o a glibenclamida e a gliclazida (2,5&ndash;7).&nbsp;</p>

Anexos

Nota Técnica 242185

PDF Nota Técnica