Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
260752	Medicamento - PEMBROLIZUMABE	Não favorável	Finalizada em 11/09/2024 14:18:30	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 260752

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

Laudo médico.

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

Pembrolizumabe 100mg-frasco - Uso contínuo. Aplicar 200mg (2 frascos) por via endovenosa a cada 21 dias por tempo indeterminado.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">Sim, h&aacute; esquemas de quimioterapia dispon&iacute;veis no SUS para tratamento de melanoma <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?mwl4ny">(2)</a>. Al&eacute;m disso, o tratamento de suporte tamb&eacute;m &eacute; uma alternativa dispon&iacute;vel no SUS.</p>

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Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

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Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

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Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O pembrolizumabe &eacute; um anticorpo monoclonal, ou seja, &eacute; um tipo de prote&iacute;na concebida para reconhecer e ligar-se a uma estrutura espec&iacute;fica (chamada ant&iacute;geno), que se encontra em determinadas c&eacute;lulas do organismo. O pembrolizumabe bloqueia a liga&ccedil;&atilde;o entre PDL-1 (programmed cell death 1) e seus ligantes, ativando linf&oacute;citos T citot&oacute;xicos e ativando a imunidade antitumoral <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?5SwHb8">(5)</a>. Por esse motivo, juntamente com o f&aacute;rmaco nivolumabe, &eacute; denominado anti-PD-1.</p>

<p style="text-align: justify;">Atualmente, est&atilde;o dispon&iacute;veis tr&ecirc;s revisões sistemáticas com metanálise em rede comparando as terapias-alvo e as imunoterapias em rela&ccedil;&atilde;o à terapia dispon&iacute;vel pelo SUS (dacarbazina), descritas abaixo (6&ndash;8). Nelas, foram predominantemente inclu&iacute;dos ensaios cl&iacute;nicos randomizados, nos quais os participantes exibiam boa reserva funcional (ECOG 0-1), bem como melanoma em est&aacute;gio avan&ccedil;ado e metast&aacute;tico (9,10). Ademais, foram exclu&iacute;dos participantes com comorbidades graves.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Zoratti e colaboradores (2019) avaliaram a efic&aacute;cia de m&uacute;ltiplas terapias para o tratamento de primeira linha do melanoma metast&aacute;tico (6). O desfecho principal foi sobrevida global. Nivolumabe/pembrolizumabe em monoterapia prolongaram a sobrevida livre da progress&atilde;o da doen&ccedil;a&nbsp; (OR 1,64; IC95% 1,04 a 2,58) e sobrevida global (OR 2,39; IC95% 1,89 a 3,03) quando comparado &agrave; dacarbazina. A taxa de sobrevida global em um ano foi de 70% para imunoterapia isolada com anti-PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe) em contraste com a taxa aproximada de 40% produzida pela dacarbazina (HR 0,33; IC95% 0,24 a 0,47) (5). A sobrevida mediana dos pacientes em uso de anti-PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe) foi de 36 meses comparado a 11 meses com dacarbazina.</p>

<p style="text-align: justify;">Pasquali e colaboradores (2018), em meta-an&aacute;lise do grupo Cochrane, avaliaram ensaios cl&iacute;nicos randomizados acerca de tratamentos quimioter&aacute;picos de primeira linha para melanoma avan&ccedil;ado e metast&aacute;tico (8). Os desfechos principais foram efic&aacute;cia (sobrevida global) e seguran&ccedil;a (eventos adversos moderados a graves). Ao encontro dos resultados apresentados por Zoratti e colaboradores, em compara&ccedil;&atilde;o com a quimioterapia padr&atilde;o (dacarbazina), os anticorpos monoclonais anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) prolongaram sobrevida global (HR 0,42; IC95% 0,37 a 0,48). Ademais, estudos de baixa qualidade metodol&oacute;gica indicaram que os anticorpos monoclonais anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) representariam menor toxicidade do que a quimioterapia padr&atilde;o com dacarbazina (RR 0,55; IC95% 0,31 a 0,97). A maioria dos participantes em uso de pembrolizumabe apresentou evento adverso (9). Dentre eles, cerca de 10% interrompeu o tratamento em decorr&ecirc;ncia dos eventos adversos. Os eventos adversos que ocorreram em mais de 10% dos participantes tratados com pembrolizumabe foram fadiga, prurido, diarr&eacute;ia, les&otilde;es de pele, dores articulares, n&aacute;usea e hipotireoidismo.&nbsp;&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Pike e colaboradores (2017) avaliaram a efic&aacute;cia e custo-efetividade de sete novos medicamentos (cobimetinibe, dabrafenibe, ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, trametinibe e vemurafenibe) em compara&ccedil;&atilde;o &agrave;&nbsp; dacarbazina para o tratamento de pacientes com melanoma maligno metast&aacute;tico (7). Novamente,&nbsp; anticorpos monoclonais anti-PD1 representaram ganho em sobrevida global (HR 0,46, IC95% 0,26 a 0,99 para pembrolizumabe). Com rela&ccedil;&atilde;o &agrave; toxicidade, n&atilde;o foi observada diferen&ccedil;a estatisticamente significativa entre dacarbazina e anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) (RR 1,51; IC95% 0,58 a 3,57).</p>

<p style="text-align: justify;">&Eacute; digno de nota que o pembrolizumabe n&atilde;o foi comparado diretamente &agrave; quimioterapia padr&atilde;o (dacarbazina) mas indiretamente pela an&aacute;lise em rede. H&aacute;, portanto, apenas evid&ecirc;ncia indireta de superioridade do pembrolizumabe &agrave; dacarbazina com base na efic&aacute;cia similar entre nivolumabe e pembrolizumabe.</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Item</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Descri&ccedil;&atilde;o</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Quantidade</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor Unit&aacute;rio*</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor Anual&nbsp;</strong></p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Pembrolizumabe</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">100 MG/ 4 ML SOL INJ CT FA VD INC X 4 ML</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">36</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 15.799,15</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 568.769,40</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17,5%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Ap&oacute;s consulta &agrave; tabela CMED em agosto de 2024, e considerando os dados da prescri&ccedil;&atilde;o m&eacute;dica, foi elaborada a tabela acima estimando o custo de um ano de tratamento.</p>

<p style="text-align: justify;">Estudo de custo-efetividade, realizado no contexto de sa&uacute;de noruegu&ecirc;s, estimou raz&atilde;o de custo-efetividade incremental (ICER) do pembrolizumabe, em compara&ccedil;&atilde;o &agrave; dacarbazina, em &euro; 129.162 por QALY. Concluiu-se que o valor do tratamento deveria ser reduzido em 64% para ser considerado custo-efetivo. Nessa linha, a Canada&#39;s Drug Agency, do governo canadense, e o National Institute for Health and Care Excellence (NICE), do governo brit&acirc;nico, recomendaram o pembrolizumabe como uma op&ccedil;&atilde;o para o tratamento do melanoma avan&ccedil;ado (irressec&aacute;vel ou metast&aacute;tico) apenas mediante redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?pCCMt2">(11,12)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Em relat&oacute;rio de recomenda&ccedil;&atilde;o da CONITEC, divulgado em julho de 2020, obteve-se proposta de redução do custo mensal de R$ 28.954,80 para R$ 23.724 (ICMS 17%) ou R$ 19.690,02 (ICMS 0%) para o pembrolizumabe <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?DActj4">(4)</a>. Estimou-se, ent&atilde;o, o ICER do pembrolizumabe, comparado &agrave; dacarbazina, em R$ 231.326,69 por QALY, o que representa um valor equivalente a 4,96 PIB per capita com um impacto or&ccedil;ament&aacute;rio acumulado de R$ 1.357.399.172,00 em cinco anos. Logo, os valores mensais deveriam ser reduzidos de R$ 19.690,02 para R$ 4.300 e R$ 12.000 para alcançar os limiares de 1 e 3 PIB per capita respectivamente.</p>

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Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Aumento de sobrevida livre de progress&atilde;o e de sobrevida global.</p>

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Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">Atualmente, existe evid&ecirc;ncia de boa qualidade metodol&oacute;gica demonstrando que pembrolizumabe &eacute; eficaz em v&aacute;rios desfechos, incluindo sobrevida global, quando utilizada como primeira linha de tratamento em pacientes com diagn&oacute;stico de melanoma metast&aacute;tico. Por&eacute;m, cabe considerar as quest&otilde;es de custo-efetividade e de impacto or&ccedil;ament&aacute;rio.</p>

<p style="text-align: justify;">O esquema terap&ecirc;utico pleiteado apresenta perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel - ou seja, o benef&iacute;cio ganho com a sua incorpora&ccedil;&atilde;o n&atilde;o ultrapassa o benef&iacute;cio perdido pelo deslocamento de outras interven&ccedil;&otilde;es em sa&uacute;de que n&atilde;o mais poderiam ser adquiridas com o mesmo investimento, perfazendo portanto mau uso dos recursos dispon&iacute;veis ao sistema. Ag&ecirc;ncias de avalia&ccedil;&atilde;o de tecnologias de outros pa&iacute;ses recomendaram a incorpora&ccedil;&atilde;o deste tratamento em seus sistemas apenas ap&oacute;s acordo de redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o. O impacto or&ccedil;ament&aacute;rio da terapia pleiteada, mesmo em decis&atilde;o isolada, &eacute; elevado, com potencial de comprometimento de recursos p&uacute;blicos extra&iacute;dos da coletividade - recursos p&uacute;blicos que s&atilde;o escassos e que possuem destina&ccedil;&otilde;es or&ccedil;ament&aacute;rias com pouca margem de realoca&ccedil;&atilde;o, e cujo uso inadequado pode acarretar preju&iacute;zos a toda a popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo SUS.</p>

<p style="text-align: justify;">Compreende-se o desejo do paciente e da equipe assistente de buscar tratamento para uma doen&ccedil;a grave, no entanto, frente &agrave; estimativa de perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel; ao alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio mesmo em decis&atilde;o isolada; e a necessidade de redu&ccedil;&atilde;o do custo apontada pela CONITEC, entendemos que se imp&otilde;e o presente parecer desfavor&aacute;vel.</p>

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Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<ol>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Susan Swetter, Alan C Geller, Hensin Tsao, Rosamaria Corona. Melanoma: Clinical features and diagnosis. UpToDate Waltham, MA: UpToDate. 2020;</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de. Diretrizes Diagn&oacute;sticas e Terap&ecirc;uticas do Melanoma Maligno Cut&acirc;neo. [Internet]. 2022. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2022/portaria-conjunta-no-19-ddt-melanoma-cutaneo-2.pdf</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines Version 1.2021: Melanoma Cutaneous. [Internet]. 2020. Dispon&iacute;vel em: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC). Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o-cir&uacute;rgico e metast&aacute;tico [Internet]. 2020. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_541_TerapiaAlvo_Melanoma_Final_2020.pdf">http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_541_TerapiaAlvo_Melanoma_Final_2020.pdf</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Zhang B, Zhou YL, Chen X, Wang Z, Wang Q, Ju F, et al. Efficacy and safety of CTLA-4 inhibitors combined with PD-1 inhibitors or chemotherapy in patients with advanced melanoma. Int Immunopharmacol. 2019;68:131&ndash;6.</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Zoratti MJ, Devji T, Levine O, Thabane L, Xie F. Network meta-analysis of therapies for previously untreated advanced BRAF-mutated melanoma. Cancer Treat Rev. 2019;</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Pike E, Hamidi V, Saeterdal I, Odgaard-Jensen J, Klemp M. Multiple treatment comparison of seven new drugs for patients with advanced malignant melanoma: a systematic review and health economic decision model in a Norwegian setting. BMJ Open. 2017;7(8):e014880.</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Pasquali S, Hadjinicolaou AV, Sileni VC, Rossi CR, Mocellin S. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(2).</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet Lond Engl. 21 de outubro de 2017;390(10105):1853&ndash;62.</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?18Obtl">Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 25 de junho de 2015;372(26):2521&ndash;32.</a></p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521&ndash;32.</p>
	</li>
	<li style="text-align: justify;">National Institute for Health and Care Excellence. Pembrolizumab for advanced melanoma not previously treated with ipilimumab [Internet]. 2017. Dispon&iacute;vel em: <a href="https://www.nice.org.uk/guidance/ta366">https://www.nice.org.uk/guidance/ta366</a></li>
</ol>

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NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">Conforme laudo m&eacute;dico anexado aos autos, a parte autora &eacute; portadora de neoplasia de pele do tipo melanoma com met&aacute;stases retroperitoneais. Pleiteia o medicamento pembrolizumabe para tratamento quimioter&aacute;pico de primeira linha de melanoma de pele em est&aacute;gio avan&ccedil;ado.</p>

<p style="text-align: justify;">O melanoma cut&acirc;neo &eacute; uma neoplasia que se forma a partir da transforma&ccedil;&atilde;o dos melan&oacute;citos, os quais s&atilde;o c&eacute;lulas produtoras de melanina origin&aacute;rias embriologicamente da crista neural. Al&eacute;m da pele, os melan&oacute;citos tamb&eacute;m est&atilde;o presentes nos olhos (mucosas uveal e conjuntival), ouvidos, trato gastrointestinal (es&ocirc;fago superior e mucosa anorretal), meninges e nas mucosas oral, nasofar&iacute;ngea, anorretal e genital. O melanoma cut&acirc;neo &eacute; proveniente da pele, podendo ser maligno extensivo superficial, nodular, lentigo maligno e lentiginoso acral. Trata-se da forma mais agressiva e letal dos c&acirc;nceres de pele e pode ser a causa de met&aacute;stases de tumor prim&aacute;rio desconhecido, quando h&aacute; regress&atilde;o espont&acirc;nea <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Y1JEOJ">(1)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Entre as neoplasias de pele, o melanoma apresenta o pior progn&oacute;stico. A estimativa mundial de sobrevida em cinco anos &eacute; de 69%, sendo de 73% nos pa&iacute;ses desenvolvidos e de 56% nos pa&iacute;ses em desenvolvimento. O principal fator progn&oacute;stico do melanoma cut&acirc;neo &eacute; o estadiamento histopatol&oacute;gico, que depende da profundidade de invas&atilde;o da les&atilde;o prim&aacute;ria (espessura de Breslow) e da presen&ccedil;a de ulcera&ccedil;&atilde;o. As les&otilde;es prim&aacute;rias localizadas nas extremidades do corpo s&atilde;o associadas com um melhor progn&oacute;stico em compara&ccedil;&atilde;o &agrave;quelas centrais, em &aacute;reas como cabe&ccedil;a, pesco&ccedil;o ou tronco. Fatores progn&oacute;sticos desfavor&aacute;veis s&atilde;o idade avan&ccedil;ada, sexo masculino e padr&atilde;o de crescimento nodular. Em pacientes com melanoma est&aacute;dio IV, ter desidrogenase l&aacute;ctica s&eacute;rica (DHL, tamb&eacute;m chamada lactatodesidrogenase LDH) elevada, doen&ccedil;a visceral (com exce&ccedil;&atilde;o do pulm&atilde;o), maior idade no momento do diagn&oacute;stico, acometimento de mais de um &oacute;rg&atilde;o e mais de uma met&aacute;stase foram fatores progn&oacute;sticos associados com menor sobrevida <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?LYYvQe">(1,2)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O tratamento &eacute; definido ap&oacute;s a confirma&ccedil;&atilde;o histopatol&oacute;gica e o estadiamento do caso. As modalidades terap&ecirc;uticas do melanoma cut&acirc;neo incluem tratamento cir&uacute;rgico (excis&atilde;o com margens ampliadas, investiga&ccedil;&atilde;o de linfonodo sentinela, esvaziamento linf&aacute;tico e ressec&ccedil;&atilde;o de met&aacute;stases &agrave; dist&acirc;ncia), tratamento adjuvante, terapia sist&ecirc;mica e radioterapia. Sabe-se que o melanoma tem caracter&iacute;stica imunog&ecirc;nica e que pode haver regress&atilde;o tumoral, possivelmente por resposta imunol&oacute;gica do hospedeiro. O tratamento do paciente com doen&ccedil;a metast&aacute;tica pode ser feito com cirurgia, radioterapia e terapia sist&ecirc;mica. Nesta &uacute;ltima est&atilde;o inclu&iacute;das a imunoterapia e terapias-alvo, que atuam sobre muta&ccedil;&otilde;es espec&iacute;ficas do tumor <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Q4wkeN">(2,3)</a>.</p>

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Anexos

Nota Técnica 260752

PDF Nota Técnica