Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
260872	Medicamento - MICOFENOLATO DE MOFETILA	Não favorável	Finalizada em 11/09/2024 16:25:51	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 260872

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

Laudo médico.

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

 micofenolato de mofetila 500mg - Uso contínuo. Ingerir 2 comprimidos via oral de 12/12h.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">sim, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, prednisona.</p>

<p>&nbsp;</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

<p>vide CMED.</p>

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O micofenolato &eacute; um f&aacute;rmaco imunossupressor antimetab&oacute;lito que inibe de forma potente, seletiva e revers&iacute;vel uma enzima inosina 5&#39;-monofosfato desidrogenase tipo II (IMPDH), importante pela s&iacute;ntese de novo do nucleot&iacute;deo de purina guanina dentro de linf&oacute;citos T e B ativados e macr&oacute;fagos.&nbsp; Este f&aacute;rmaco ganhou ampla aceita&ccedil;&atilde;o como imunossupressor de escolha em esquemas de transplante de &oacute;rg&atilde;os. O &aacute;cido micofen&oacute;lico (MPA) &eacute; a fra&ccedil;&atilde;o do f&aacute;rmaco ativo. O micofenolato de mofetila (MMF) &eacute; um pr&oacute;-f&aacute;rmaco do MPA, inibidor da (IMPDH) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?nt0gL4">(4)</a>. O MPA demonstrou prevenir a produ&ccedil;&atilde;o de interferon-gama (IFN-&gamma;), interleucina-6 induzida por lipopolissacar&iacute;deo (LPS) (IL-6) e &oacute;xido n&iacute;trico (NO), o que pode levar &agrave; diminui&ccedil;&atilde;o da inflama&ccedil;&atilde;o e dos efeitos citot&oacute;xicos no sistema nervoso central <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?0NqIBx">(5,6)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">O uso do MMF para tratamento das manifesta&ccedil;&otilde;es pulmonares e cut&acirc;neas da ES foi avaliado em compara&ccedil;&atilde;o com placebo por Naidu e colabores (2020) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?17dyQe">(7)</a> &nbsp; e comparado ao medicamento ciclofosfamida por Tashkin e colaboradores (2016) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?6fd5DN">(8)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">O estudo de Naidu e colaboradores <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?7G0zpj">(7)</a> teve por objetivo avaliar a efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a do MMF em pacientes com ES e DPI com comprometimento moderado a grave. Os desfechos avaliados foram CVF, capacidade de difus&atilde;o dos pulm&otilde;es para mon&oacute;xido de carbono (DLCO), escore cut&acirc;neo de Rodnan modificado (mRSS), qualidade de vida atrav&eacute;s do question&aacute;rio &ldquo;Short Form-36&rdquo; (SF36v2), &iacute;ndice de dispneia de Mahler (MDI) e dist&acirc;ncia percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (DTC6). Quarenta e um pacientes foram inclu&iacute;dos no estudo (MMF: 20, placebo: 21). A CVF teve redu&ccedil;&atilde;o mediana de 2,7% (varia&ccedil;&atilde;o - 21 a 9) no grupo tratado com MMF e aumento de 1% (intervalo - 6 a 10) no grupo placebo (p=0,131). As pontua&ccedil;&otilde;es do SF36v2 melhoraram em ambos os grupos. Os desfechos de MDI (3 vs 3), DLCO (1% vs 1,5%) e DTC6 (0 m vs 0 m) foram semelhantes entre os grupos de estudo. O MMF foi eficaz na melhora do escore mRSS (- 5 vs - 1, p = 0,045) em compara&ccedil;&atilde;o com o placebo. Eventos adversos ocorreram com frequ&ecirc;ncia semelhante em ambos os grupos. O estudo n&atilde;o demonstrou superioridade do MMF contra placebo nos desfechos pulmonares e de qualidade de vida, mas foi eficaz na redu&ccedil;&atilde;o da rigidez da pele, conforme pontua&ccedil;&atilde;o mRSS.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O Scleroderma Lung Study II (SLS-II) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?A6Puzc">(8)</a> avaliou a efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a do MMF (administrado por 2 anos) e da ciclofosfamida (administrado por 1 ano seguido de placebo por mais um ano) em 126 pacientes que foram randomizados (63 MMF; 63 ciclofosfamida). A porcentagem da CVF (desfecho prim&aacute;rio) durante 24 meses melhorou em rela&ccedil;&atilde;o a linha de base em 2,17 no bra&ccedil;o MMF (IC 95%, 0,53&ndash;3,84) e 2,86 no bra&ccedil;o ciclofosfamida (IC95% 1,19&ndash;4,58) sem diferen&ccedil;a significativa entre os grupos (p=0,24). Tamb&eacute;m n&atilde;o houve diferen&ccedil;a significativa nos demais desfechos avaliados (DLCO em 3 a 24 meses, pontua&ccedil;&otilde;es de MDI e mRSS e mudan&ccedil;a da linha de base nos escores de fibrose pulmonar e DPI em 24 meses). Houve mais interrup&ccedil;&otilde;es de tratamento no grupo tratado com ciclofosfamida (32 vs 20), falhas no tratamento (2 vs 0), e o tempo de tratamento foi significativamente mais curto no bra&ccedil;o ciclofosfamida (p=0,019). Ocorreram 16 &oacute;bitos (11 ciclofosfamida; 5 MMF) sendo a maioria devido &agrave; progress&atilde;o da doen&ccedil;a. Leucopenia (30 vs 4 pacientes) e trombocitopenia (4 vs 0 pacientes) ocorreram com mais frequ&ecirc;ncia em pacientes tratados com ciclofosfamida.</p>

<p style="text-align: justify;">Ma e colaboradores <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?uUYKMw">(9)</a> realizaram uma metan&aacute;lise no qual tamb&eacute;m identificaram similaridade da efic&aacute;cia com a ciclofosfamida. A diferen&ccedil;a m&eacute;dia ponderada resumida (WMD) da mudan&ccedil;a de CVF no grupo MMF em compara&ccedil;&atilde;o com o grupo ciclofosfamida foi de - 1,17 (IC de 95%: - 2,713, 0,373; P = 0,137), e a WMD resumida da mudan&ccedil;a e capacidade de difus&atilde;o de mon&oacute;xido de carbono (DLco)% no grupo MMF em compara&ccedil;&atilde;o com o grupo ciclofosfamida foi de 2,245 (IC de 95%: 0,258, 4,232; P = 0,027). Os efeitos adversos do MMF incluem leucopenia, anemia e infec&ccedil;&atilde;o do trato respirat&oacute;rio inferior.</p>

<p style="text-align: justify;">Quanto &agrave; azatioprina como comparador, revis&atilde;o sistem&aacute;tica com metan&aacute;lise de Lombardi e colaboradores avaliaram a altera&ccedil;&atilde;o delta da linha de base em porcentagem prevista da capacidade vital for&ccedil;ada (%FVC) e transfer&ecirc;ncia de g&aacute;s (capacidade pulmonar de difus&atilde;o de mon&oacute;xido de carbono, %DLco) em 2831 pacientes. Tr&ecirc;s RCTs de MMF foram inclu&iacute;dos sem efeito significativo nos desfechos prim&aacute;rios (%FVC 2,94, IC de 95% &minus;4,00 a 9,88, I2=79,3%; %DLco &minus;2,03, IC de 95% &minus;4,38 a 0,32, I2=0,0%). Uma mudan&ccedil;a geral de 2,03% em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; linha de base em %FVC (IC de 95% 0,65 a 3,42, I2=0,0%) foi observada em MMF, e o resumo do subgrupo do RCT estimou uma mudan&ccedil;a de 4,42% em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; linha de base em %DLCO (IC de 95% 2,05 a 6,79, I2=0,0%). O estudo aponta que houve RCTs limitados de MMF ou AZA e seu benef&iacute;cio foi de certeza muito baixa. MMF pode apoiar a preserva&ccedil;&atilde;o da fun&ccedil;&atilde;o pulmonar, mas a confian&ccedil;a no efeito foi fraca <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?MRFFuz">(10)</a>.</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Item</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Descri&ccedil;&atilde;o</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Quantidade</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor unit&aacute;rio</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor Total</strong></p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">MICOFENOLATO DE MOFETILA</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">500 MG COM REV CT BL PLAS TRANS X 30</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">48</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 352,18</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 10.565,40</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Em consulta &agrave; tabela CMED em agosto de 2024 e com os dados de prescri&ccedil;&atilde;o juntados ao processo, foi elaborada a tabela acima estimando o custo de um ano de uso do medicamento pleiteado.</p>

<p style="text-align: justify;">N&atilde;o foram encontradas avalia&ccedil;&otilde;es econ&ocirc;micas conduzidas para o cen&aacute;rio brasileiro. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), do sistema de sa&uacute;de brit&acirc;nico, n&atilde;o divulgou relat&oacute;rios sobre o uso de micofenolato de mofetila nesse cen&aacute;rio. A Canadian Agency for Drugs &amp; Technologies in Health (CADTH) do Canadá tamb&eacute;m n&atilde;o divulgou relat&oacute;rios sobre o uso de micofenolato de mofetila nesse cen&aacute;rio.</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">menor rigidez da pele na compara&ccedil;&atilde;o com placebo, incerteza quanto a benef&iacute;cio pulmonar.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">As evid&ecirc;ncias dispon&iacute;veis do uso de MMF n&atilde;o demonstraram superioridade do MMF contra placebo nas manifesta&ccedil;&otilde;es pulmonares e de qualidade de vida, mas demonstraram benef&iacute;cio na redu&ccedil;&atilde;o da rigidez da pele, conforme pontua&ccedil;&atilde;o mRSS. No entanto, quando comparado &agrave; ciclofosfamida, medicamento dispon&iacute;vel no SUS e indicado no PCDT, MMF n&atilde;o apresentou diferen&ccedil;a significativa nos desfechos pulmonares e cut&acirc;neos, com pequeno benef&iacute;cio em rela&ccedil;&atilde;o aos eventos adversos. Considerando o uso pr&eacute;vio de ciclofosfamida, a azatioprina resta como alternativa terap&ecirc;utica prevista em PCDT.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">1. Elhai M, Meune C, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology (Oxford). 2012 Jun;51(6):1017&ndash;26.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">2. Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de. PCDT. Esclerose Sist&ecirc;mica. [Internet]. 2022. Available from: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/20220926_pcdt_esclerose_sistemica.pdf</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">3. Overview | Idiopathic pulmonary fibrosis in adults: diagnosis and management | Guidance | NICE [Internet]. [cited 2024 Jul 31]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg163</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">4. Xiao Y, Huang J, Luo H, Wang J. Mycophenolate mofetil for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS Group, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2014 Feb 7 [cited 2024 Aug 7]; Available from: https://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010242.pub2</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">5. Frohman EM, Brannon K, Racke MK, Hawker K. Mycophenolate Mofetil in Multiple Sclerosis: Clinical Neuropharmacology. 2004;27(2):80&ndash;3.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">6. Miljkovic D, Samardzic T, Drakulic D, Stosic-Grujicic S, Trajkovic V. IMMUNOSUPPRESSANTS LEFLUNOMIDE AND MYCOPHENOLIC ACID INHIBIT FIBROBLAST IL-6 PRODUCTION BY DISTINCT MECHANISMS. Cytokine. 2002 Aug;19(4):181&ndash;6.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">7. Naidu GSRSNK, Sharma SK, Adarsh MB, Dhir V, Sinha A, Dhooria S, et al. Effect of mycophenolate mofetil (MMF) on systemic sclerosis-related interstitial lung disease with mildly impaired lung function: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Rheumatol Int. 2020 Feb;40(2):207&ndash;16.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">8. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2016 Sep;4(9):708&ndash;19.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">9. Ma X, Tang R, Luo M, Zeng Z, Shi Y, Tang B, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide in systemic sclerosis-related interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2021 Aug;40(8):3185&ndash;93.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GKPYGb">10. Lombardi F, Stewart I, Fabbri L, Adams W, Kawano-Dourado L, Ryerson CJ, et al. Mycophenolate and azathioprine efficacy in interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Resp Res. 2024 Feb;11(1):e002163.</a></p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">A parte autora apresentou laudo m&eacute;dico informando ser portadora de esclerose sist&ecirc;mica progressiva com doen&ccedil;a pulmonar intersticial (DPI). Apresenta hist&oacute;rico de altera&ccedil;&otilde;es em capilaroscopia de padr&atilde;o SD, fator antinuclear (FAN) positivo, fibrose pulmonar e esclerodermia. Faz uso de nintendanibe e previamente fez uso de ciclofosfamida complicado por infec&ccedil;&otilde;es. &nbsp;Nesse contexto, pleiteia tratamento com micofenolato de mofetil, para ser utilizado junto ao nintedanibe no tratamento de esclerose sist&ecirc;mica com fibrose pulmonar.</p>

<p style="text-align: justify;">A ES &eacute; uma doen&ccedil;a difusa do tecido conjuntivo, marcada pela presen&ccedil;a de autoanticorpos (doen&ccedil;a autoimune) caracterizada pela fibrose tecidual e vasculopatia de pequenos vasos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ZfBAOX">(1)</a>. Diversos &oacute;rg&atilde;os podem ser acometidos, com destaque para a pele, pulm&atilde;o, cora&ccedil;&atilde;o, rins e trato gastrointestinal. A ES ocorre em todas as faixas et&aacute;rias, com incid&ecirc;ncia pronunciada entre os 35 e 50 anos, sendo mais comum em mulheres do que em homens. Apresenta alta morbidade e mortalidade, com um risco de &oacute;bito 3,5 a 7 vezes maior do que o verificado na popula&ccedil;&atilde;o em geral <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?64BBht">(1,2)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">A forma difusa cut&acirc;nea tem sido tradicionalmente associada &agrave; evolu&ccedil;&atilde;o agressiva, maior preval&ecirc;ncia de fibrose pulmonar e acometimento precoce de &oacute;rg&atilde;os internos. A doen&ccedil;a pulmonar (pneumopatia intersticial ou doen&ccedil;a pulmonar vascular) &eacute; atualmente a principal causa de &oacute;bito relacionada a ES. A doen&ccedil;a pulmonar intersticial (DPI) apresenta-se predominantemente como dist&uacute;rbio ventilat&oacute;rio restritivo, acompanhado de redu&ccedil;&atilde;o da capacidade difusional, nas provas de fun&ccedil;&atilde;o pulmonar <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?M5n4Rt">(1,2)</a>. Tanto o Protocolo Cl&iacute;nico e Diretrizes Terap&ecirc;uticas (PCDT) de ES do Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de, quanto o ingl&ecirc;s, do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), indicam tratamento ativo no manejo da DPI relacionada &agrave; ES apenas quando h&aacute; evid&ecirc;ncia de doen&ccedil;a progressiva ou grave, sendo a ciclofosfamida a primeira linha de tratamento, seguida pela azatioprina <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?LE81kI">(2,3)</a>.</p>

Anexos

Nota Técnica 260872

PDF Nota Técnica