Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
265070	Medicamento - delandistrogene moxeparvovec-rokl	Não favorável	Finalizada em 24/09/2024 11:39:59	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 265070

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico.

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

delandistrogene moxeparvovec-rokl 1,33 X 10^13 vg/ml - 300ml.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">corticoster&oacute;ides, como a prednisona, e tratamento farmacol&oacute;gico sintom&aacute;tico e de manejo das complica&ccedil;&otilde;es, destacando-se os inibidores da enzima conversora da angiotensina (iECA), a exemplo do captopril, betabloqueadores para cardiomiopatia, como o propranolol e metoprolol e diur&eacute;ticos como a hidroclorotiazida; todos dispon&iacute;veis a partir do Componente B&aacute;sico da Assist&ecirc;ncia Farmac&ecirc;utica (CBAF), cuja responsabilidade executiva &eacute; dos munic&iacute;pios. Tamb&eacute;m encontram-se dispon&iacute;veis tratamentos n&atilde;o farmacol&oacute;gicos como oxigenoterapia domiciliar para insufici&ecirc;ncia card&iacute;aca congestiva, transplante card&iacute;aco se cardiomiopatia dilatada grave, &oacute;rteses e cirurgias para corre&ccedil;&atilde;o da escoliose, al&eacute;m de outras interven&ccedil;&otilde;es multidisciplinares como atendimento fonoaudiol&oacute;gico e fisioterap&ecirc;utico que podem ser indicados conforme o quadro cl&iacute;nico do paciente.</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O delandistrogene moxeparvovec &eacute; um produto de terapia g&ecirc;nica de transfer&ecirc;ncia para o tratamento da DMD. Elaborado por engenharia gen&eacute;tica, &eacute; composto por um transgene: um complexo formado por um vetor - adenov&iacute;rus - ao qual se inseriu uma c&oacute;pia de um gene capaz de produzir uma vers&atilde;o diminu&iacute;da de distrofina - microdistrofina. Desta forma, espera-se que os pacientes submetidos ao tratamento com delandistrogene moxeparvovec passem a produzir a prote&iacute;na microdistrofina <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?thtoHY">(6)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Ocorre que o gene DMD &eacute; o maior gene do genoma humano (aproximadamente 14 Kb), e seu tamanho excede a capacidade de transporte do vetor de adenov&iacute;rus, que comporta aproximadamente um ter&ccedil;o do seu tamanho (aproximadamente 5 Kb) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?63a4dg">(7)</a>. Desta forma, para a constru&ccedil;&atilde;o do transgene de delandistrogene moxeparvovec foi necess&aacute;rio produzir um gene de tamanho encurtado. Tal feito se deu a partir de engenharia gen&eacute;tica e baseou-se em uma condi&ccedil;&atilde;o an&aacute;loga &agrave; DMD, chamada Distrofia Muscular de Becker (DMB) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?v2daNz">(8)</a>. Diferentemente da muta&ccedil;&atilde;o presente na DMD, que diminui a quantidade de distrofina funcional produzida pelo gene, a muta&ccedil;&atilde;o respons&aacute;vel pela DMB resulta na produ&ccedil;&atilde;o de distrofinas menores e parcialmente funcionais; sendo assim, pacientes com DMB tem melhor progn&oacute;stico, podendo apresentar formas leves de distrofinopatia, necessitando do uso de cadeira de rodas para locomo&ccedil;&atilde;o por volta dos 40 anos e expectativa de vida m&eacute;dia de 50 anos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?WXN2Nt">(9)</a>. Tendo a distrofina de Becker como exemplo, foi produzido e acoplado ao vetor viral um gene capaz de codificar uma prote&iacute;na denominada &ldquo;microdistrofina&rdquo;, &ldquo;distrofina delandistrogene moxeparvovec&rdquo; ou &ldquo;microdistrofina/distrofina SRP-9001&rdquo;, uma vers&atilde;o ligeiramente menor do que a distrofina de Becker <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Td9ois">(6)</a> O delandistrogene moxeparvovec, portanto, prop&otilde;e-se &agrave; entrega de um gene com potencial para codificar uma distrofina funcional, por&eacute;m diferente daquela produzida por um gene n&atilde;o mutado, o que torna equivocada a assun&ccedil;&atilde;o de que a tecnologia em quest&atilde;o tenha potencial de cura da DMD. Dada a limita&ccedil;&atilde;o estrutural imposta, o que se pode esperar enquanto benef&iacute;cio &oacute;timo, ou resultado te&oacute;rico da tecnologia, &eacute; uma condi&ccedil;&atilde;o an&aacute;loga &agrave; Distrofia Muscular de Becker, caracterizada pela redu&ccedil;&atilde;o na taxa de progress&atilde;o e atenua&ccedil;&atilde;o dos sinais e sintomas cl&iacute;nicos da DMD.</p>

<p style="text-align: justify;">Outra nota de destaque, relacionada &agrave; estrutura do delandistrogene moxeparvovec, refere-se ao seu vetor. H&aacute; diferentes subtipos de vetores de adenov&iacute;rus, sendo que aquele escolhido para compor o transgene da tecnologia em quest&atilde;o apresenta tropismo pelo m&uacute;sculo esquel&eacute;tico, card&iacute;aco e do diafragma, locais alvo para o tratamento da DMD. Contudo, dada a sua administra&ccedil;&atilde;o sist&ecirc;mica, pela via intravenosa, &eacute; amplamente distribu&iacute;do pelo corpo, inclu&iacute;do &oacute;rg&atilde;os s&oacute;lidos como o f&iacute;gado, onde seu caps&iacute;deo (inv&oacute;lucro proteico do adenov&iacute;rus) pode provocar grave rea&ccedil;&atilde;o imunol&oacute;gica <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?J3qI55">(7,10)</a>. Esta &eacute; a principal preocupa&ccedil;&atilde;o, em termos de seguran&ccedil;a, que se imp&otilde;e ao tratamento com delandistrogene moxeparvovec ou qualquer outra terapia g&ecirc;nica de transfer&ecirc;ncia que utilize vetores virais, haja vista seu potencial letal <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qhlZaG">(10,11)</a>. Sendo assim, seu uso requer monitoramento cl&iacute;nico pr&oacute;ximo, sendo a administra&ccedil;&atilde;o de glicocortic&oacute;ides recomendada para o manejo da eleva&ccedil;&atilde;o de enzimas hep&aacute;ticas <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?2cBg5z">(12)</a>. Tal situa&ccedil;&atilde;o justifica a necessidade de que os candidatos ao tratamento com a tecnologia sejam testados quanto &agrave; presen&ccedil;a de anticorpos anti-adenov&iacute;rus antes da sua administra&ccedil;&atilde;o, a fim de evitar rea&ccedil;&otilde;es imunol&oacute;gicas exacerbadas que levem &agrave; morte precoce do paciente.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a do delandistrogene moxeparvovec foi avaliada por estudos cl&iacute;nicos de fases I, II e III <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?1Qi9Ue">(12&ndash;15)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O primeiro estudo que merece destaque trata-se de um ensaio cl&iacute;nico de fase II (SRP-9001-102) multic&ecirc;ntrico, duplo-cego e controlado por placebo, que envolveu 41 pacientes com idades entre 4 e 8 anos com diagn&oacute;stico de DMD e muta&ccedil;&atilde;o confirmada no gene DMD entre os exons 18 e 58. Foi realizado em duas partes, cada uma com dura&ccedil;&atilde;o de 48 semanas. Os participantes foram randomizados para o grupo tratamento ou placebo na propor&ccedil;&atilde;o de 1:1. O grupo tratamento recebeu uma aplica&ccedil;&atilde;o &uacute;nica de delandistrogene moxeparvovec, da mesma forma, aqueles designados ao grupo placebo receberam em dose &uacute;nica. Todos os participantes que receberam placebo na parte 1 foram transferidos para o grupo tratamento na parte 2. Sendo assim, na parte 2, todos os pacientes pertenciam ao grupo tratamento <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?a8SGeM">(14)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Os desfechos prim&aacute;rios avaliados foram: (i) express&atilde;o da microdistrofina SRP-9001 nos m&uacute;sculos dos pacientes na 12&ordf; semana de acompanhamento, em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; sua express&atilde;o ao in&iacute;cio do estudo, e (ii) diferen&ccedil;a da pontua&ccedil;&atilde;o da escala NSAA (do ingl&ecirc;s, North Star Ambulatory Assessment) na 48&ordf; semana, em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; pontua&ccedil;&atilde;o apresentada pelos pacientes ao in&iacute;cio do estudo.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A NSAA &eacute; uma escala de avalia&ccedil;&atilde;o motora de pacientes com capacidade de deambula&ccedil;&atilde;o, cuja pontua&ccedil;&atilde;o varia de 0 a 34, e quanto menor for a pontua&ccedil;&atilde;o maiores s&atilde;o as defici&ecirc;ncias motoras apresentadas pelo paciente. Como desfechos secund&aacute;rios foram avaliados: (i) express&atilde;o da distrofina SRP-9001 na 48&ordf; semana e (ii) preval&ecirc;ncia de eventos adversos relacionados ao tratamento <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?fgIMWC">(14)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Quanto aos resultados, considerando a express&atilde;o da microdistrofina SRP-9001 nos m&uacute;sculos ao in&iacute;cio e 12 semanas ap&oacute;s aplica&ccedil;&atilde;o &uacute;nica de delandistrogene moxeparvovec, observou-se diferen&ccedil;a m&eacute;dia de 23,82% e 0,14% na express&atilde;o da prote&iacute;na quando considerado o grupo tratamento e placebo, respectivamente, demonstrando que o uso da tecnologia provocou aumento na quantidade de microdistrofina SRP-9001 no tecido muscular dos pacientes tratados (P&lt;0,001) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Sja66b">(14)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Entretanto, &eacute; importante reconhecer que, embora o delandistrogene moxeparvovec tenha como objetivo aumentar a express&atilde;o muscular de distrofina naqueles pacientes diagnosticados com DMD, o que se espera como resultado do uso desta tecnologia n&atilde;o &eacute;, necessariamente, o aumento na quantidade desta prote&iacute;na, mas sim o resultado provocado pelo aumento da sua express&atilde;o, qual seja: a melhora da funcionalidade ou, em outras palavras, que o paciente melhore sua habilidade/autonomia motora e respirat&oacute;ria. Sendo assim, a avalia&ccedil;&atilde;o da concentra&ccedil;&atilde;o desta prote&iacute;na ap&oacute;s o uso da tecnologia &eacute; classificada como um desfecho substituto (que sugere melhora), e n&atilde;o como um desfecho cl&iacute;nico (que demonstra melhora).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Para a avalia&ccedil;&atilde;o do benef&iacute;cio cl&iacute;nico foi considerada a mudan&ccedil;a na pontua&ccedil;&atilde;o do escore NSAA. A an&aacute;lise deste desfecho na parte 1, &agrave;s 48 semanas, demonstrou diferen&ccedil;a m&eacute;dia de +1,7 pontos (desvio padr&atilde;o/DP 0,6) no grupo de tratamento e de +0,9 (DP 0,6) pontos no grupo placebo, sendo a diferen&ccedil;a entre os grupos aferida em 0,8 pontos (P=0,37), valor que demonstra aus&ecirc;ncia de diferen&ccedil;a estatisticamente significativa ao se comparar os grupos tratamento e placebo <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?5OX7iy">(14)</a>. Desta forma, podemos dizer que os resultados deste estudo n&atilde;o demonstraram benef&iacute;cio cl&iacute;nico com o uso do delandistrogene moxeparvovec em pacientes com DMD &agrave;s 48 semanas ap&oacute;s a administra&ccedil;&atilde;o da tecnologia .</p>

<p style="text-align: justify;">Os resultados de mudan&ccedil;a na escala NSAA tamb&eacute;m foram avaliados de forma estratificada, considerando-se os grupos com idade entre 4 a 5 e 6 a 7 anos. A an&aacute;lise do subgrupo de 4 a 5 anos de idade demonstrou diferen&ccedil;a m&eacute;dia entre os grupos de +2,5 pontos (P = 0,0172), resultado que sugere benef&iacute;cio cl&iacute;nico com o uso da tecnologia nesta popula&ccedil;&atilde;o. J&aacute; na an&aacute;lise do subgrupo de 6 a 7 anos de idade, observou-se diferen&ccedil;a m&eacute;dia de -0,7 at&eacute; a 48&ordf; semana na pontua&ccedil;&atilde;o da NSAA entre os grupos, resultado n&atilde;o estatisticamente significativo (P=0,5384) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?wCMdFc">(14)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A despeito da relatada diferen&ccedil;a estatisticamente significativa no grupo de 4 a 5 anos &eacute; preciso considerar que a an&aacute;lise estratificada por idade trata-se de estrat&eacute;gia n&atilde;o prevista no protocolo de pesquisa cl&iacute;nica do estudo supracitado (publicado em dezembro de 2018), tendo sido incorporado ao mesmo em agosto de 2023, o que seria o mesmo que dizer que o tamanho de amostra e an&aacute;lises estat&iacute;sticas utilizadas na an&aacute;lise dos achados n&atilde;o foram planejadas para avaliar tais resultados <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?U7pJTg">(16)</a>. Na se&ccedil;&atilde;o de m&eacute;todos do estudo os autores informam que tais an&aacute;lises t&ecirc;m apenas natureza descritiva, e n&atilde;o anal&iacute;tica <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?9mnxyF">(14)</a>. Sendo assim, h&aacute; que se interpretar os dados com cautela, em especial devido ao diminuto n&uacute;mero de pacientes inclu&iacute;dos nestes subgrupos, que diminuem a representatividade dos achados e comprometem a confiabilidade dos resultados; em suma: comprometem tanto a validade interna quanto a externa do estudo.</p>

<p style="text-align: justify;">Cabe destacar que a maioria (61%) dos pacientes tinha idade igual ou superior a 6 anos, com mediana de 6,5 e 6,0 nos grupos tratamento e placebo, respectivamente, o que demonstra que a distribui&ccedil;&atilde;o de idade era similar em ambos os grupos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?8PApv9">(14)</a>. J&aacute; quando observada a pontua&ccedil;&atilde;o na escala NSAA, observa-se mediana de 20 e 22 nos grupos tratamento e placebo; e de 20,5 em ambos os grupos quando considerados apenas os pacientes com idade entre 4 e 5 anos; naqueles com idade entre 6 e 7 anos a diferen&ccedil;a foi maior, alcan&ccedil;ando mediana de 20 no grupo tratado e 24 no grupo placebo <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qmuZcY">(14)</a>. Tal fato sugere que, apesar do processo de randomiza&ccedil;&atilde;o dos pacientes ter considerado a idade, este n&atilde;o considerou a variabilidade da fun&ccedil;&atilde;o motora, haja vista a disparidade nas pontua&ccedil;&otilde;es medianas nos grupos. Esta discrep&acirc;ncia configura-se como uma limita&ccedil;&atilde;o, uma vez que ignora a heterogeneidade da apresenta&ccedil;&atilde;o da condi&ccedil;&atilde;o entre os participantes.</p>

<p style="text-align: justify;">Al&eacute;m do estudo SRP-9001-102, apresentam-se os resultados interinos do ensaio ENDEAVOR (SRP-9001-103), um estudo aberto, de coorte (fase Ib) que incluiu 20 pacientes do sexo masculino, com idade entre 4 e 7 anos, que receberam uma &uacute;nica infus&atilde;o intravenosa de delandistrogene moxeparvovec e cujo desfecho prim&aacute;rio foi a diferen&ccedil;a na pontua&ccedil;&atilde;o da escala NSAA comparada &agrave; diferen&ccedil;a na pontua&ccedil;&atilde;o desta escala apresentada por indiv&iacute;duos participantes de uma coorte de hist&oacute;ria natural da doen&ccedil;a (acompanhados ao longo do tempo sem que tenham recebido tratamento), ponderado por escore de propens&atilde;o.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Ao fim de 1 ano, os pacientes que receberam o tratamento demonstraram diferen&ccedil;a m&eacute;dia na pontua&ccedil;&atilde;o da NSAA aferida em +4,0 (DP 3,5). Quando este resultado foi comparado com aquele da coorte de hist&oacute;ria natural externa ponderado por escore de propens&atilde;o observou-se diferen&ccedil;a estatisticamente significativa entre os grupos (m&eacute;dia de +3,2 com DP de 0,6; P&thinsp;&lt; 0,0001).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Apesar do resultado ser animador, sugerindo benef&iacute;cio cl&iacute;nico com o uso da tecnologia pleiteada, &eacute; preciso reconhecer que as limita&ccedil;&otilde;es deste estudo incluem: (i) o pequeno tamanho da amostra da coorte e (ii) a natureza aberta do estudo. Al&eacute;m disso, embora os pacientes inclu&iacute;dos na coorte hist&oacute;rica tenham sido tratados com doses de manuten&ccedil;&atilde;o est&aacute;veis de corticosteroides, eles n&atilde;o receberam o mesmo aumento de 1 mg/kg/dia na dose de corticoster&oacute;ides durante os mais de 60 dias p&oacute;s-tratamento que os pacientes da coorte tratamento receberam.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Ademais, enquanto o estudo com a coorte tratamento foi realizado nos anos 2020, a coorte hist&oacute;rica retrata pacientes acompanhados durante os anos 90, sendo razo&aacute;vel inferir que as oportunidades assistenciais aos pacientes acometidos com DMD podem ter interferido de maneira importante na hist&oacute;ria natural da doen&ccedil;a mesmo sem a introdu&ccedil;&atilde;o de novos tratamentos farmacol&oacute;gicos, caracterizando a coorte tratamento, per si, como uma coorte de melhor progn&oacute;stico cl&iacute;nico em rela&ccedil;&atilde;o &agrave;quela acompanhada nos anos 90.</p>

<p style="text-align: justify;">O &uacute;nico estudo que finalmente se dedicou &agrave; avalia&ccedil;&atilde;o da efic&aacute;cia cl&iacute;nica do delandistrogene moxeparvovec foi o estudo EMBARK <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?V3imyR">(15)</a>. Embora seus resultados ainda n&atilde;o tenham sido publicados em peri&oacute;dico cient&iacute;fico, seus resultados foram publicados de forma interina (preliminar) pela empresa detentora do registro e respons&aacute;vel pela condu&ccedil;&atilde;o do estudo, e s&atilde;o descritos abaixo.<br />
O EMBARK (SRP-9001-301), ensaio cl&iacute;nico de fase III, multic&ecirc;ntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou a efic&aacute;cia do delandistrogene moxeparvovec em pacientes com DMD e idade entre 4 e 7 anos. Como desfecho prim&aacute;rio foi considerado a melhora da fun&ccedil;&atilde;o motora ap&oacute;s uso do delandistrogene moxeparvovec, aferida a partir da mudan&ccedil;a na pontua&ccedil;&atilde;o da escala NSAA. Os resultados mostram que os pacientes tratados com a tecnologia apresentaram diferen&ccedil;a m&eacute;dia de 2,6 pontos na escala NSAA &agrave;s 52 semanas ap&oacute;s o tratamento, em compara&ccedil;&atilde;o com a diferen&ccedil;a m&eacute;dia de 1,9 pontos observada nos pacientes tratados com placebo. Contudo, a diferen&ccedil;a de 0,65 pontos entre os grupos tratamento e placebo n&atilde;o alcan&ccedil;ou signific&acirc;ncia estat&iacute;stica (n=125; P=0,24), demonstrando n&atilde;o haver diferen&ccedil;a na pontua&ccedil;&atilde;o entre aqueles que usaram, ou n&atilde;o usaram, a tecnologia pleiteada.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">&Eacute; considerada diferen&ccedil;a de magnitude cl&iacute;nica, ou seja, que repercute em benef&iacute;cio percebido pelo paciente, aquela de, pelo menos, 2,3 pontos na escala NSAA <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?M3NX1f">(17)</a>. Diferen&ccedil;as inferiores a esta podem ser lidas como aus&ecirc;ncia de impacto cl&iacute;nico.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Neste sentido, pode-se dizer que os resultados do estudo EMBARK carecem n&atilde;o apenas de signific&acirc;ncia estat&iacute;stica, mas tamb&eacute;m de relev&acirc;ncia cl&iacute;nica. Sendo assim, at&eacute; o momento, n&atilde;o foi observado benef&iacute;cio cl&iacute;nico com o uso do delandistrogene moxeparvovec.</p>

<p style="text-align: justify;">Por fim, cabe compartilhar o caso de uma segunda terapia g&ecirc;nica desenvolvida para o tratamento da DMD, o fordadistrogene movaparpovec. Trata-se de uma terapia g&ecirc;nica de transfer&ecirc;ncia cujo vetor tamb&eacute;m &eacute; um adenovirus atenuado. Ocorre que, assim como o tratamento pleiteado, o fordadistrogene teve sua efic&aacute;cia cl&iacute;nica avaliada em um ensaio cl&iacute;nico de fase III, denominado CIFREO, multic&ecirc;ntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado com pacientes de idade entre 4 e 7 anos e cujo desfecho prim&aacute;rio foi a diferen&ccedil;a m&eacute;dia na escala NSAA um ano ap&oacute;s o tratamento. No dia 06 de junho de 2024 a Pfizer, detentora do produto e respons&aacute;vel pela execu&ccedil;&atilde;o do estudo CIFREO, veio a p&uacute;blico apresentar seus resultados <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Uzuvl1">(18)</a>. Conforme an&uacute;ncio da farmac&ecirc;utica, e corroborando com os resultados alcan&ccedil;ados pelo delandistrogene no estudo ENDEAVOR, os resultados observados n&atilde;o demonstraram melhora no escore NSAA, em outras palavras, o estudo CIFREO tamb&eacute;m n&atilde;o demonstrou benef&iacute;cio cl&iacute;nico com o uso da terapia g&ecirc;nica.</p>

<p style="text-align: justify;">O mesmo comunicado que apresentou os resultados do ensaio cl&iacute;nico de fase III destaca que o estudo de fase II denominado DAYLIGHT, cujo objetivo &eacute; a avalia&ccedil;&atilde;o da seguran&ccedil;a de tolerabilidade do fordadistrogene movaparpovec em crian&ccedil;as de 2 a 3 anos diagnosticadas com DMD, encontra-se interrompido ap&oacute;s um dos participantes ter evolu&iacute;do a &oacute;bito ap&oacute;s administra&ccedil;&atilde;o da terapia g&ecirc;nica.</p>

<p style="text-align: justify;">Por se tratar de tecnologia n&atilde;o registrada enquanto medicamento junto &agrave; ANVISA o delandistrogene moxeparvovec n&atilde;o est&aacute; sujeito &agrave; regula&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;os, conforme Lei n&ordm; 10.742/2003. Não existe, portanto, base oficial em que seja possível estimar seu custo. Tampouco foram recuperadas compras governamentais para o item em busca realizada no Banco de Pre&ccedil;os em Sa&uacute;de.</p>

<p style="text-align: justify;">Dada a inexist&ecirc;ncia de registro, a tecnologia pleiteada demandar&aacute; importa&ccedil;&atilde;o dos Estados Unidos, &uacute;nico pa&iacute;s onde o delandistrogene moxeparvovec encontra-se registrado junto ao &oacute;rg&atilde;o sanit&aacute;rio local e, portanto, tem direito de com&eacute;rcio.</p>

<p style="text-align: justify;">Em busca realizada na ferramenta Google encontrou-se refer&ecirc;ncia ao pre&ccedil;o da tecnologia nos Estados Unidos, estimado em US$ 3,2 milh&otilde;es (aproximadamente, R$ 17 milh&otilde;es, considerando taxa de c&acirc;mbio de R$ 5,48) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ANLhat">(19)</a>. A este custo devem ser somados aqueles referentes ao processo de importa&ccedil;&atilde;o e &agrave; assist&ecirc;ncia m&eacute;dica ambulatorial e hospitalar necess&aacute;rias para a administra&ccedil;&atilde;o da tecnologia ao paciente que ser&aacute; submetido ao tratamento. Trata-se de procedimento ofertado apenas em centros de tratamento especializados que atendam aos requisitos estruturais e que contenham em seu quadro profissional equipe multidisciplinar devidamente treinada e com a expertise necess&aacute;ria para administra&ccedil;&atilde;o segura do medicamento.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">&Eacute; relatado, em literatura cient&iacute;fica, preval&ecirc;ncia aproximada de 20% na express&atilde;o de anticorpos anti-adenov&iacute;rus na popula&ccedil;&atilde;o eleg&iacute;vel para o tratamento com a tecnologia em tela, sendo seu uso contra-indicado neste subgrupo. &Eacute; necess&aacute;rio, portanto, que seja realizada investiga&ccedil;&atilde;o da presen&ccedil;a destes anticorpos em momento anterior &agrave; administra&ccedil;&atilde;o da tecnologia. Ocorre que este &eacute; realizado em um &uacute;nico laborat&oacute;rio nos EUA, aumentando ainda mais os custos implicados na oferta da tecnologia ao paciente em tela <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?bdtQnw">(20)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">At&eacute; a presente data n&atilde;o foram encontrados estudos de custo efetividade para delandistrogene moxeparvovec publicados pela CONITEC ou ag&ecirc;ncias internacionais.</p>

<p style="text-align: justify;">Embora a tecnologia em an&aacute;lise n&atilde;o detenha registro sanit&aacute;rio junto &agrave; Anvisa, &eacute; digno de nota relatar o seu percurso regulat&oacute;rio junto &agrave; ag&ecirc;ncia sanit&aacute;ria americana, FDA (do ingl&ecirc;s, U.S Food and Drug Administration). A referida ag&ecirc;ncia emitiu seu primeiro parecer p&uacute;blico de avalia&ccedil;&atilde;o da tecnologia em setembro de 2022 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?bkb8Vu">(21)</a>. O pedido de registro foi solicitado em regime de aprova&ccedil;&atilde;o acelerada (do ingl&ecirc;s, accelerated approval), que permite que medicamentos destinados ao tratamento de doen&ccedil;as raras tenham seu registro sanit&aacute;rio aprovado com base em um desfecho substituto (medi&ccedil;&atilde;o laboratorial, imagem radiogr&aacute;fica, sinal f&iacute;sico ou outra medida que se pensa prever o benef&iacute;cio cl&iacute;nico, mas que n&atilde;o &eacute; em si uma medida do benef&iacute;cio cl&iacute;nico). &Eacute; reconhecido pela ag&ecirc;ncia que desfechos substitutos representam importante fragilidade; contudo, no contexto de doen&ccedil;as raras &eacute; prevista a possibilidade de elabora&ccedil;&atilde;o de um termo de compromisso, no qual a fabricante se compromete com a realiza&ccedil;&atilde;o de estudos cl&iacute;nicos complementares capazes de responder quanto ao real benef&iacute;cio cl&iacute;nico conferido pelo uso da tecnologia, sob risco de cancelamento do registro caso estes estudos evidenciem aus&ecirc;ncia de benef&iacute;cio cl&iacute;nico.</p>

<p style="text-align: justify;">&Agrave; &eacute;poca, a ag&ecirc;ncia americana se posicionou contr&aacute;ria &agrave; cess&atilde;o do registro ao delandistrogene moxeparvovec, justificando que, apesar dos resultados para o desfecho substituto parecerem animadores (estudos SRP-9001-102 e ENDEAVOR), os demais resultados eram insuficientes para demonstrar que estes seriam preditores de desfechos cl&iacute;nicos, em especial, da melhora na funcionalidade motora e respirat&oacute;ria dos pacientes diagnosticados com DMD <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?tMfIcC">(21)</a>. Em maio do ano seguinte a demanda voltou a ser discutida pela comiss&atilde;o do FDA, em especial pela perspectiva da an&aacute;lise estratificada por idade e, com diferen&ccedil;a de um voto, o pedido de registro em regime acelerado foi aprovado para a faixa et&aacute;ria dos 4 a 5 anos, condicionado &agrave; entrega dos resultados do estudo cl&iacute;nico de fase III EMBARK at&eacute; a data de 31 de janeiro de 2024, o qual teve como objetivo a avalia&ccedil;&atilde;o da melhora da fun&ccedil;&atilde;o motora ap&oacute;s uso do delandistrogene moxeparvovec aferida a partir da mudan&ccedil;a na pontua&ccedil;&atilde;o da escala NSAA e cujos resultados interinos foram descritos no item 6.1 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?6G5Vev">(21)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Conforme noticiado pelo FDA em 20 de junho de 2024 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?vJI4zN">(22)</a>, a Sarepta (empresa fabricante do delandistrogene moxeparvovec) entregou &agrave; ag&ecirc;ncia os resultados do estudo EMBARK em 21 de dezembro de 2023, e estes foram analisados para fins de decis&atilde;o pela ced&ecirc;ncia do registro definitivo. No memorando de revis&atilde;o cl&iacute;nica e farmacol&oacute;gica da tecnologia, documento assinado pelo corpo de avaliadores t&eacute;cnicos do &oacute;rg&atilde;o, l&ecirc;-se que os resultados do estudo EMBARK n&atilde;o demonstraram benef&iacute;cio cl&iacute;nico relacionado ao uso da tecnologia, corroborando com a an&aacute;lise pr&eacute;via dos dados interinos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?hJZ9Rq">(23)</a>. Al&eacute;m disso, os dados de seguran&ccedil;a demonstram quest&otilde;es relacionadas, majoritariamente, &agrave; resposta imunol&oacute;gica dos pacientes ao caps&iacute;deo do adenov&iacute;rus, com destaque ao potencial hepatot&oacute;xico (40% dos casos apresentaram) e cardiot&oacute;xico - destacando-se risco acentuado para miocardites e miosite imunomediada grave, que apresentam potencial de risco &agrave; vida. Tais situa&ccedil;&otilde;es n&atilde;o s&atilde;o inesperadas, uma vez que a resposta imunol&oacute;gica ao uso do adenov&iacute;rus enquanto vetor j&aacute; v&ecirc;m sendo documentada, inclusive pela pr&oacute;pria Sarepta <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?pVmvz2">(8)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Enquanto conclus&atilde;o, o corpo t&eacute;cnico &eacute; categ&oacute;rico ao afirmar que, com base nos achados do estudo EMBARK, n&atilde;o h&aacute; confirma&ccedil;&atilde;o de benef&iacute;cio cl&iacute;nico no grupo de pacientes entre 4 e 5 anos, tampouco qualquer evid&ecirc;ncia que sugira que a indica&ccedil;&atilde;o de tratamento deva ser estendida para pacientes de outras faixas et&aacute;rias <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?HqKQ93">(23)</a>. Contudo, repetindo o processo para cess&atilde;o do registro acelerado, mais uma vez o diretor do centro de pesquisa e avalia&ccedil;&atilde;o de terapias biol&oacute;gicas decide por contrariar o posicionamento do corpo t&eacute;cnico e aprovar o registro definitivo do delandistrogene moxeparvovec. Cabe destacar que o mesmo, em seu argumento, traz elementos de efic&aacute;cia, sem ponderar estes por crit&eacute;rios de seguran&ccedil;a. Al&eacute;m disso, o diretor decidiu por ampliar os limites regulat&oacute;rios de indica&ccedil;&atilde;o de uso da tecnologia, que antes era restrita aos pacientes com idade entre 4 e 5 anos diagnosticados com DMD e que tivessem deambula&ccedil;&atilde;o preservada, e agora &eacute; estendida para pacientes com as mesmas caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas e com idade a partir de 4 anos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?yrBFvv">(23)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;Adicionalmente, o uso da terapia g&ecirc;nica em pacientes cuja deambula&ccedil;&atilde;o esteja comprometida tamb&eacute;m foi aprovado, embora em car&aacute;ter de regime acelerado, sendo necess&aacute;ria comprova&ccedil;&atilde;o de efic&aacute;cia cl&iacute;nica para que o registro acelerado conquiste o status de registro definitivo. Neste sentido, a Sarepta se comprometeu com a condu&ccedil;&atilde;o de um novo ensaio cl&iacute;nico de fase III, denominado ENVISION (SRP-9001-303), um estudo global, duplo-cego e controlado por placebo que incluir&aacute; pacientes n&atilde;o deambuladores, ou seja: que n&atilde;o t&ecirc;m a habilidade da marcha (caminhada) desenvolvida, ou estabelecida de modo que consigam execut&aacute;-la de forma independente. N&atilde;o foram encontradas informa&ccedil;&otilde;es adicionais quanto ao in&iacute;cio do estudo, pacientes inclu&iacute;dos ou quaisquer resultados preliminares que j&aacute; tenham sido avaliados.</p>

<p style="text-align: justify;">Em avalia&ccedil;&atilde;o de monitoramento do horizonte tecnol&oacute;gico publicada pela CONITEC em mar&ccedil;o de 2022, acerca dos potenciais medicamentos para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne, uma vasta gama de tratamentos emergentes para DMD foram identificados, incluindo terapias com oligonucleot&iacute;deos antisense (4 tecnologias em estudos de fase I e II), substitui&ccedil;&atilde;o de genes mediada por v&iacute;rus adeno-associado recombinante (6 tecnologias, dentre as quais o delandistrogene moxeparvovec) e outras alternativas para o tratamento sintom&aacute;tico da doen&ccedil;a em estudos mais avan&ccedil;ados, de&nbsp; fase III e IV, sugerindo importante investimento e interesse da ind&uacute;stria farmac&ecirc;utica na pesquisa e desenvolvimento de tratamentos para a DMD <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?KGyH9c">(1)</a>. Contudo, cabe destacar que algumas tecnologias que previamente se mostraram promissoras para tratamento de DMD, a exemplo dos inibidores de miostatina <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?5mckGN">(24)</a> e dos inibidores de NF-&kappa;B <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?b4it2q">(25)</a>, tiveram seus estudos&nbsp; interrompidos em fase III, haja vista seus resultados n&atilde;o terem demonstrado o benef&iacute;cio cl&iacute;nico que se esperava. Outro caso emblem&aacute;tico &eacute; o do atalureno, um oligonucleot&iacute;deo antisense destinados ao tratamento da DMD que teve registro sanit&aacute;rio aprovado em regime acelerado por ter demonstrado aumento na express&atilde;o de distrofina ap&oacute;s seu uso, por&eacute;m n&atilde;o renovado por falta de benef&iacute;cio cl&iacute;nico aferida nos estudos complementares realizados pela fabricante, sugerindo serem precipitadas as assun&ccedil;&otilde;es de que o restabelecimento dos n&iacute;veis desta prote&iacute;na seriam suficientes para oportunizar melhora funcional ou desacelerar a progress&atilde;o da doen&ccedil;a <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?RF7zmY">(26)</a>.&nbsp;</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Aumento na express&atilde;o da distrofina muscular (efic&aacute;cia biol&oacute;gica), por&eacute;m sem evid&ecirc;ncia de que este aumento representa melhora funcional dos pacientes (efic&aacute;cia cl&iacute;nica).</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">A conclus&atilde;o desfavor&aacute;vel ao pleito encontra respaldo nos seguintes argumentos:</p>

<p style="text-align: justify;">(i) trata-se de tecnologia n&atilde;o registrada junto &agrave; ANVISA,&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">(ii) sem demonstra&ccedil;&atilde;o de benef&iacute;cio cl&iacute;nico at&eacute; o momento,</p>

<p style="text-align: justify;">(iii) de alto custo - estimado em, no m&iacute;nimo, 17 milh&otilde;es de reais,&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">(iv) destinada ao tratamento de uma condi&ccedil;&atilde;o para a qual n&atilde;o h&aacute; cura e</p>

<p style="text-align: justify;">(v) cujos tratamentos considerados como equivalentes terap&ecirc;uticos - que t&ecirc;m por objetivo aumentar a express&atilde;o da prote&iacute;na distrofina - falharam em demonstrar benef&iacute;cio cl&iacute;nico, tendo seu registro negado em ag&ecirc;ncias reguladoras internacionais.</p>

<p style="text-align: justify;">&Eacute; importante destacar que nenhum dos estudos cl&iacute;nicos realizados e aqui descritos incluiu indiv&iacute;duos com mais de 7 anos de idade, o que significa dizer que os efeitos do uso da tecnologia em indiv&iacute;duos com 8 ou mais anos de idade, como &eacute; o caso em tela, s&atilde;o desconhecidos. Embora pare&ccedil;a razo&aacute;vel extrapolar os achados dos estudos que inclu&iacute;ram crian&ccedil;as com at&eacute; 7 anos de idade, &eacute; preciso ter cautela ao considerar a seguran&ccedil;a com o uso da tecnologia. Isso porque as rea&ccedil;&otilde;es imunomediadas, dado o seu potencial letal, s&atilde;o reconhecidamente o principal risco associado ao uso do delandistrogene moxeparvovec; e o risco de ocorr&ecirc;ncia destes eventos torna-se maior quanto maior for a carga viral ao qual o paciente for exposto, aspecto que n&atilde;o deve ser negligenciado quando se considera que a dose de delandistrogene moxeparvovec &eacute; calculada a partir do peso do paciente.&nbsp;&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Ademais, a tecnologia pleiteada n&atilde;o representa potencial de cura da DMD. A DMD tem progn&oacute;stico reservado, o qual &eacute; determinado pelo seu curso natural. At&eacute; o momento, nenhuma tecnologia - incluindo o delandistrogene moxeparvovec - demonstrou potencial de mudan&ccedil;a no curso da condi&ccedil;&atilde;o. Sendo assim, o n&atilde;o uso da tecnologia pleiteada n&atilde;o torna a doen&ccedil;a fatal ou mais grave; o progn&oacute;stico tampouco ser&aacute; piorado pela n&atilde;o oferta do tratamento pleiteado.</p>

<p style="text-align: justify;">Por fim, e apesar da escassez de estudos de custo-efetividade, &eacute; razo&aacute;vel estimar que a tecnologia pleiteada apresente um perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel para a realidade brasileira - ou seja, o benef&iacute;cio ganho com a sua incorpora&ccedil;&atilde;o n&atilde;o ultrapassa o benef&iacute;cio perdido pelo deslocamento de outras interven&ccedil;&otilde;es em sa&uacute;de que n&atilde;o mais poderiam ser adquiridas com o mesmo investimento, perfazendo portanto mau uso dos recursos dispon&iacute;veis ao sistema.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">1. CONITEC. Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no Sistema &Uacute;nico de Sa&uacute;de. Monitoramento do Horizonte Tecnol&oacute;gico - Medicamentos para tratamento da Distrofia Muscular de Duchenne [Internet]. 2022. Available from: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/radar/2022/informemht_distrofiamuscularduchene.pdf.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">2. Darras BT, Urion DK, Ghosh PS. Dystrophinopathies. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews&reg; [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1119/.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">3. Falzarano MS, Scotton C, Passarelli C, Ferlini A. Duchenne Muscular Dystrophy: From Diagnosis to Therapy. Mol Basel Switz. 2015;20:18168&ndash;18184. doi: 10.3390/molecules201018168. Cited: in: : PMID: 26457695.</a></p>

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<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">6. Klimchak AC, Sedita LE, Rodino-Klapac LR, Mendell JR, McDonald CM, Gooch KL, Malone DC. Assessing the value of delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001) gene therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy in the United States. J Mark Access Health Policy. 11:2216518. doi: 10.1080/20016689.2023.2216518. Cited: in: : PMID: 37261034.</a></p>

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<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">8. Asher DR, Thapa K, Dharia SD, Khan N, Potter RA, Rodino-Klapac LR, Mendell JR. Clinical development on the frontier: gene therapy for duchenne muscular dystrophy. Expert Opin Biol Ther. 2020;20:263&ndash;274. doi: 10.1080/14712598.2020.1725469. Cited: in: : PMID: 32031420.</a></p>

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<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">12. Mendell JR, Sahenk Z, Lehman K, Nease C, Lowes LP, Miller NF, Iammarino MA, Alfano LN, Nicholl A, Al-Zaidy S, et al. Assessment of Systemic Delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in Children With Duchenne Muscular Dystrophy: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Neurol. 2020;77:1122&ndash;1131. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1484. Cited: in: : PMID: 32539076.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">13. Zaidman CM, Proud CM, McDonald CM, Lehman KJ, Goedeker NL, Mason S, Murphy AP, Guridi M, Wang S, Reid C, et al. Delandistrogene Moxeparvovec Gene Therapy in Ambulatory Patients (Aged &ge;4 to &lt;8&thinsp;Years) with Duchenne Muscular Dystrophy: 1-Year Interim Results from Study SRP-9001-103 (ENDEAVOR). Ann Neurol. 2023;94:955&ndash;968. doi: 10.1002/ana.26755. Cited: in: : PMID: 37539981.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">14. Mendell JR, Shieh PB, McDonald CM, Sahenk Z, Lehman KJ, Lowes LP, Reash NF, Iammarino MA, Alfano LN, Sabo B, et al. Expression of SRP-9001 dystrophin and stabilization of motor function up to 2 years post-treatment with delandistrogene moxeparvovec gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1167762. doi: 10.3389/fcell.2023.1167762. Cited: in: : PMID: 37497476.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">15. Sarepta Therapeutics&rsquo; Investigational Gene Therapy SRP-9001 for Duchenne Muscular Dystrophy Demonstrates Significant Functional Improvements Across Multiple Studies | Sarepta Therapeutics, Inc. [Internet]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-investigational-gene-therapy-srp-9001.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">16. Sarepta Therapeutics, Inc. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial for Duchenne Muscular Dystrophy Using SRP-9001 [Internet]. clinicaltrials.gov; 2023 [cited 2023 Dec 31]. Report No.: NCT03769116. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03769116.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">17. Ayyar Gupta V, Pitchforth JM, Domingos J, Ridout D, Iodice M, Rye C, Chesshyre M, Wolfe A, Selby V, Mayhew A, et al. Determining minimal clinically important differences in the North Star Ambulatory Assessment (NSAA) for patients with Duchenne muscular dystrophy. PLOS ONE. 2023;18:e0283669. doi: 10.1371/journal.pone.0283669. Cited: in: : PMID: 37099511.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">18. Pfizer Provides Update on Phase 3 Study of Investigational Gene Therapy for Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy [Internet]. Available from: https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2024/Pfizer-Provides-Update-on-Phase-3-Study-of-Investigational-Gene-Therapy-for-Ambulatory-Boys-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy/default.aspx.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">19. Tirrell M. FDA approves $3.2 million gene therapy for rare muscular dystrophy in kids ages 4 and 5 [Internet]. CNN. 2023 . Available from: https://www.cnn.com/2023/06/22/health/fda-sarepta-muscular-dystrophy/index.html.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">20. Mendell JR, Proud C, Zaidman CM, Mason S, Darton E, Wang S, Wandel C, Murphy AP, Mercuri E, Muntoni F, et al. Practical Considerations for Delandistrogene Moxeparvovec Gene Therapy in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatr Neurol. 2024;153:11&ndash;18. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2024.01.003.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">21. Research C for BE and. ELEVIDYS. FDA [Internet]. 2024 ;</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">22. Commissioner O of the. FDA Expands Approval of Gene Therapy for Patients with Duchenne Muscular Dystrophy [Internet]. FDA. FDA; 2024. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gene-therapy-patients-duchenne-muscular-dystrophy.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">23. Research C for BE and. ELEVIDYS. FDA [Internet]. 2024;</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">24. Hoffmann-La Roche. A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled, Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of RO7239361 in Ambulatory Boys With Duchenne Muscular Dystrophy [Internet]. clinicaltrials.gov; 2020. Report No.: NCT03039686. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03039686.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">25. Finkel RS, Finanger E, Vandenborne K, Sweeney HL, Tennekoon G, Shieh PB, Willcocks R, Walter G, Rooney WD, Forbes SC, et al. Disease-modifying effects of edasalonexent, an NF-&kappa;B inhibitor, in young boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of the MoveDMD phase 2 and open label extension trial. Neuromuscul Disord NMD. 2021;31:385&ndash;396. doi: 10.1016/j.nmd.2021.02.001. Cited: in: : PMID: 33678513.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?X2dEci">26. Schneider A-FE, Aartsma-Rus A. Developments in reading frame restoring therapy approaches for Duchenne muscular dystrophy. Expert Opin Biol Ther. 2021;21:343&ndash;359. doi: 10.1080/14712598.2021.1832462. Cited: in: : PMID: 33074029.</a></p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">Conforme relatado pelo m&eacute;dico prescritor, a parte autora - atualmente com 10 anos de idade - foi diagnosticada com distrofia muscular de duchenne em 2021, a partir de investiga&ccedil;&atilde;o gen&eacute;tica que revelou dele&ccedil;&atilde;o nos &eacute;xons 45 a 52 em homozigose no gene DMD (Evento1, LAUDO7). N&atilde;o s&atilde;o apresentadas quaisquer informa&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas adicionais que fa&ccedil;am refer&ecirc;ncia ao estado de sa&uacute;de atual ou tratamentos utilizados. Em relat&oacute;rio de avalia&ccedil;&atilde;o gen&eacute;tica que confirmou o diagn&oacute;stico, emitido por m&eacute;dica geneticista em janeiro de 2022, consta que a parte autora, &agrave; &eacute;poca com 7 anos e 9 meses, apresentava fraqueza muscular de predom&iacute;nio proximal (relacionada aos movimentos ascendentes, como pentear o cabelo, levantar objetos sobre a cabe&ccedil;a, subir escadas ou levantar-se de uma posi&ccedil;&atilde;o sentada), hipotonia (diminui&ccedil;&atilde;o do t&ocirc;nus muscular) e pseudo-hipertrofia de panturrilhas (substitui&ccedil;&atilde;o do tecido muscular por gordura e tecido fibroso) que cursavam com o atraso dos marcos motores; n&atilde;o h&aacute;, contudo, informa&ccedil;&otilde;es quanto &agrave; severidade destes sintomas, se a habilidade da marcha est&aacute; preservada ou quais marcos motores do desenvolvimento foram alcan&ccedil;ados pela parte autora (Evento 1, EXMMED9). Frente ao exposto, foi prescrito o uso de delandistrogene moxeparvovec.</p>

<p style="text-align: justify;">As distrofias musculares s&atilde;o um grupo de desordens caracterizadas por fraqueza e atrofia muscular de origem gen&eacute;tica que ocorre pela aus&ecirc;ncia, ou forma&ccedil;&atilde;o inadequada, de prote&iacute;nas essenciais para o funcionamento da c&eacute;lula muscular; em termos cl&iacute;nicos, tal situa&ccedil;&atilde;o representa o enfraquecimento progressivo da musculatura esquel&eacute;tica, prejudicando os movimentos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?g7gAJw">(1)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), em espec&iacute;fico, caracteriza-se pela muta&ccedil;&atilde;o do gene DMD, respons&aacute;vel pela codifica&ccedil;&atilde;o da prote&iacute;na distrofina. Este gene, uma vez mutado, produz maior quantidade de distrofina n&atilde;o funcional, e menor quantidade de distrofina funcional. Desta forma, a integridade muscular &eacute; comprometida e o tecido passa a ser danificado mesmo quando executadas atividades cotidianas de baixo esfor&ccedil;o. Trata-se de uma forma grave de distrofia que apresenta, al&eacute;m do comprometimento motor, complica&ccedil;&otilde;es card&iacute;acas e respirat&oacute;rias <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?IYVFhC">(2)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O quadro cl&iacute;nico da doen&ccedil;a &eacute; caracterizado por atraso no desempenho motor grosso, anormalidades na marcha, hipertrofia da panturrilha, dificuldade de se levantar da posi&ccedil;&atilde;o deitada ou sentada e quedas frequentes <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?lo1u1X">(2)</a>. Os sinais da doen&ccedil;a n&atilde;o est&atilde;o presentes no nascimento, no entanto, ainda na primeira inf&acirc;ncia (por volta dos 4 anos), os pacientes come&ccedil;am a apresentar perda motora, comumente levando &agrave; necessidade de uso de cadeira de rodas para locomo&ccedil;&atilde;o, o que ocorre por volta dos 13 anos de idade. Al&eacute;m disso, costumam surgir complica&ccedil;&otilde;es respirat&oacute;rias e card&iacute;acas, que incluem cardiomiopatia dilatada, arritmias, insufici&ecirc;ncia card&iacute;aca e insufici&ecirc;ncia respirat&oacute;ria. A expectativa de vida &eacute; de, aproximadamente, tr&ecirc;s d&eacute;cadas <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?SUVYTe">(3,4)</a>. O quadro &eacute; mais prevalente em homens. No Brasil, estimativas mostram uma preval&ecirc;ncia de 0,9:100.000 homens na cidade de Fortaleza e 0,44:100.000 homens no estado do Cear&aacute;, por exemplo <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?j8iPdf">(5)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">N&atilde;o h&aacute; cura para a DMD, e as interven&ccedil;&otilde;es s&atilde;o baseadas na preven&ccedil;&atilde;o e tratamento das complica&ccedil;&otilde;es decorrentes da condi&ccedil;&atilde;o. O tratamento requer acompanhamento por equipe multiprofissional, com foco em terapia de reabilita&ccedil;&atilde;o e manejo dos sinais e sintomas cl&iacute;nicos. &Eacute; recomendado o uso de corticoester&oacute;ides <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YCoxST">(3)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Nas &uacute;ltimas d&eacute;cadas, os laborat&oacute;rios farmac&ecirc;uticos t&ecirc;m investido em novas tecnologias para o tratamento da DMD, a exemplo da terapia g&ecirc;nica com delandistrogene moxeparvovec.</p>

Anexos

Nota Técnica 265070

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