Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
276689	Medicamento - BRENTUXIMABE VEDOTINA	Favorável	Finalizada em 28/10/2024 18:50:40	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 276689

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico, exames radiológicos, exames laboratoriais, exame anatomopatológico e imunohistoquímico.

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

brentuximabe vedotina 50 mg - 18 ampolas (6 ciclos) - 130 mg administrado EV ao longo de 30 minutos a cada 3 semanas por 6 ciclos.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">&nbsp;os medicamentos oncol&oacute;gicos n&atilde;o est&atilde;o previstos nos Componentes da Assist&ecirc;ncia Farmac&ecirc;utica e n&atilde;o s&atilde;o fornecidos diretamente pelo SUS. Sua dispensa&ccedil;&atilde;o &eacute; feita pela rede credenciada habilitada em oncologia, que &eacute; ressarcida atrav&eacute;s da inclus&atilde;o desses f&aacute;rmacos no procedimento de quimioterapia, registrado no sistema APAC-SIA (Autoriza&ccedil;&atilde;o de Procedimento de Alta Complexidade do Sistema de Informa&ccedil;&atilde;o Ambulatorial). Dessa forma, cada prestador &eacute; respons&aacute;vel pela aquisi&ccedil;&atilde;o, padroniza&ccedil;&atilde;o e prescri&ccedil;&atilde;o dos medicamentos oncol&oacute;gicos.</p>

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Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

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Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

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Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O brentuximabe vedotina (BV) &eacute; um medicamento conjugado constitu&iacute;do por um anticorpo e um f&aacute;rmaco. O anticorpo &eacute; uma imunoglobulina monoclonal quim&eacute;rica direcionado para a prote&iacute;na CD30, expressa na superf&iacute;cie das c&eacute;lulas tumorais. Esta imunoglobulina est&aacute; ligada de forma covalente ao agente antimicrot&uacute;bulo monometil auristatina E (MMAE), que constitui o segundo componente da f&oacute;rmula. O brentuximabe vedotina libera um agente antineopl&aacute;sico, seletivamente em c&eacute;lulas tumorais que expressam CD30, resultando em morte celular por apoptose <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?4ETma3">(4)</a>. Entre os efeitos adversos preocupantes relacionados ao medicamento est&atilde;o toxicidade medular e citopenias, pancreatite aguda, toxicidade hep&aacute;tica, rea&ccedil;&otilde;es infusionais e anafilaxia, neuropatia perif&eacute;rica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e toxicidade pulmonar <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?W5VXqk">(4)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Estudo fase 2, multic&ecirc;ntrico, de bra&ccedil;o &uacute;nico, aberto, avaliou a efic&aacute;cia e a seguran&ccedil;a do brentuximabe vedotina como agente &uacute;nico em 58 pacientes com LAGCs recidivado ou refrat&aacute;rio. Todos os pacientes tinham doen&ccedil;a expressando CD30 confirmada histologicamente e haviam recebido quimioterapia de primeira linha com inten&ccedil;&atilde;o curativa. Um total de 58 pacientes foram tratados: 36 pacientes (62%) tinham LAGCs refrat&aacute;rio prim&aacute;rio, definido como uma falha para alcan&ccedil;ar uma resposta completa para a terapia de primeira linha ou progress&atilde;o dentro de 3 meses ap&oacute;s completar este tratamento; 29 pacientes (50%) eram recidivados e 29 pacientes (50%) eram refrat&aacute;rios para a terapia anterior mais recente; 42 pacientes (72%) eram ALK negativo (ALK-). O desfecho prim&aacute;rio, taxa de resposta global, foi de 86%. Cinquenta e sete por cento dos pacientes obtiveram remiss&atilde;o completa e 29% remiss&atilde;o parcial com dura&ccedil;&atilde;o m&eacute;dia de remiss&atilde;o de 12,6 e 13,2 meses, respectivamente (5).</p>

<p style="text-align: justify;">An&aacute;lise posterior, avaliou a seguran&ccedil;a e efic&aacute;cia do brentuximab vedotina em paciente com linfoma anapl&aacute;sico de grandes c&eacute;lulas (LAGCs) sist&eacute;mico recidivante ou refrat&aacute;rio ap&oacute;s um per&iacute;odo mediano de observa&ccedil;&atilde;o de aproximadamente 6 anos a partir do primeiro tratamento. Foram examinados a dura&ccedil;&atilde;o da remiss&atilde;o, a sobrevida livre de progress&atilde;o (SLP), a sobrevida global (SG) e os resultados de seguran&ccedil;a dos pacientes tratados no estudo. Entre todos os pacientes inclu&iacute;dos (n = 58), nenhuma progress&atilde;o foi observada ap&oacute;s 40 meses. A sobrevida global estimada em 5 anos foi de 60% (IC 95%, 47%-73%) com mediana de SG n&atilde;o atingida (IC 95%, 21,3, n&atilde;o estim&aacute;vel). Os pacientes que obtiveram resposta completa (RC)&nbsp; (38 de 58, 66%) se sa&iacute;ram melhor com uma taxa estimada de SG em 5 anos de 79% (IC 95%, 65%-92%), com mediana de SG n&atilde;o atingida (desfechos de IC 95% n&atilde;o estim&aacute;veis). A taxa de SG em 5 anos para pacientes que n&atilde;o atingiram RC foi de 25% (IC 95%, 6%-44%). A taxa estimada de SLP em 5 anos para todos os pacientes inclu&iacute;dos foi de 39% (IC 95%, 25%-52%), com mediana de 20 meses (IC 95%, 9,4%, NE). Dos 38 pacientes com RC, 16 receberam um transplante de medula &oacute;ssea consolidativo (TMO) com SLP mediana n&atilde;o alcan&ccedil;ada. Entre os pacientes que estavam em remiss&atilde;o no encerramento do estudo, 16 pacientes n&atilde;o haviam recebido nenhum novo tratamento ap&oacute;s brentuximabe vedotina como agente &uacute;nico, al&eacute;m do TMO consolidativo. Entre este subconjunto de 16 pacientes, 8 receberam TMO e os 8 pacientes restantes (14% de todos os pacientes inscritos) permaneceram em remiss&atilde;o sustentada sem TMO consolidativo ou qualquer nova terapia antic&acirc;ncer (6).</p>

<p style="text-align: justify;">Revis&atilde;o sistem&aacute;tica realizada em 2020 analisou quatro ensaios cl&iacute;nicos randomizados com um total de 2.225 pacientes no intuito de avaliar os eventos adversos associados ao uso do medicamento brentuximabe vedotina em pacientes com linfoma. Comparativamente com o grupo de pacientes que n&atilde;o receberam BV, o grupo que recebeu BV apresentou um aumento significativo no risco de eventos adversos em todos os graus e tamb&eacute;m em eventos graves. O grupo brentuximabe vedotina aumentou significativamente o risco de neuropatia sensorial perif&eacute;rica de todos os graus (RR 2,29; IC95% 1,23 a 4,26), febre (RR 1,23; IC95% 1,05 a 1,44), n&aacute;usea (RR 1,51; IC95% 1,05 a 2,18), v&ocirc;mito (RR 1,54; IC95% 1,08 a 2,19), diarreia (RR 1,69; IC95% 1,44 a 1,98) e alopecia (RR 1,18; IC95% 1,00 a 1,39), respectivamente (7).</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Item</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Descri&ccedil;&atilde;o</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Quantidade</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor Unit&aacute;rio*</strong></p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;"><strong>Valor Total</strong>&nbsp;</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">BRENTUXIMABE VEDOTINA</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">50 MG PO LIOF INJ CX 1 FA VD TRANS</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">18</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 17.093,10</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 307.675,80</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align: justify;">O brentuximabe vedotina &eacute; produzido pela ind&uacute;stria farmac&ecirc;utica Takeda Pharma sob o nome comercial AdcetrisⓇ. Em consulta &agrave; tabela da CMED no site da ANVISA em dezembro de 2023 o valor de 1 ampola com 50 mg era de R$17.093,10. A quantidade total pleiteada pela parte autora e os valores de pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG 17%) est&atilde;o discriminados na tabela acima.</p>

<p style="text-align: justify;">O Canadian Drug Expert Committee (CADTH)&nbsp; recomenda o uso do brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes portadores de linfoma n&atilde;o Hodgkin anapl&aacute;sico de grandes c&eacute;lulas (LAGC) refrat&aacute;rio ou recidivado, que falharam a pelo menos 1 esquema de quimioterapia e que apresentem um bom status funcional (ECOG de 0 ou 1), desde que haja um acordo de redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o.&nbsp; Essa recomenda&ccedil;&atilde;o foi baseada no fato de os estudos mostraram uma melhora da sobrevida livre de progress&atilde;o de doen&ccedil;a e uma excelente taxa de resposta completa e duradoura. Eles consideraram que um estudo randomizado e controlado n&atilde;o seria plaus&iacute;vel, visto o curso cl&iacute;nico muito agressivo dos LAGCs, por ser uma doen&ccedil;a rara com poucos pacientes acometidos e n&atilde;o existirem outras op&ccedil;&otilde;es terap&ecirc;uticas dispon&iacute;veis quando a doen&ccedil;a se torna refrat&aacute;ria (8).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), recomenda o uso do brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes portadores de linfoma n&atilde;o-Hodgkin anapl&aacute;sico de grandes c&eacute;lulas (LAGC) refrat&aacute;rio ou recidivado desde que o paciente apresente bom status funcional (ECOG 0 ou 1) e que haja um acordo comercial do fabricante com o sistema de sa&uacute;de ingl&ecirc;s (NHS) (9).</p>

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Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">aumento da sobrevida livre de progress&atilde;o e sobrevida global.</p>

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Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">&nbsp;&nbsp;O LACG &eacute; uma doen&ccedil;a rara, agressiva e de evolu&ccedil;&atilde;o r&aacute;pida. Pacientes em recidiva ou refrat&aacute;rios possuem um progn&oacute;stico ruim e as op&ccedil;&otilde;es terap&ecirc;uticas dispon&iacute;veis nesse contexto s&atilde;o escassas. Existem evid&ecirc;ncias cient&iacute;ficas de qualidade moderada apontando benef&iacute;cios em desfechos significativos (sobrevida livre de progress&atilde;o e sobrevida global) para pacientes portadores de LAGC refrat&aacute;rio ou recidivado. Nesse perfil de pacientes ainda &eacute; poss&iacute;vel realizar a consolida&ccedil;&atilde;o da remiss&atilde;o com a realiza&ccedil;&atilde;o do transplante de medula &oacute;ssea tanto em pacientes que obtiveram resposta completa quanto resposta parcial com uso do medicamento pleiteado.</p>

<p style="text-align: justify;">Colocando estas evid&ecirc;ncias sob a luz do caso em tela, evidenciamos que a paciente apresenta doen&ccedil;a refrat&aacute;ria a um esquema quimioter&aacute;pico, apresenta status funcional consoante com o perfil de pacientes avaliados nos estudos dispon&iacute;veis na literatura e, por fim tem como plano realiza&ccedil;&atilde;o de TMO como terapia consolidativa ap&oacute;s remiss&atilde;o.</p>

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Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;">1 - Freedman AS, Aster JC. Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of systemic anaplastic large cell lymphoma (sALCL). UpToDate. 2023. Topic 4705. Version 26.0.</p>

<p style="text-align: justify;">2 - Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, Dobashi A, Takeuchi K. Anaplastic large cell lymphoma: pathology, genetics, and clinical aspects. J Clin Exp Hematop. 2017;57(3):120-142. doi: 10.3960/jslrt.17023. PMID: 29279550; PMCID: PMC6144189.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">3 - Fox, C.P. et al. Guidelines for the management of mature T- and natural killer-cell lymphomas (excluding cutaneous T-cell lymphoma): a British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol, 2022, 196: 507-522. <a href="https://doi.org/10.1111/bjh.17951">https://doi.org/10.1111/bjh.17951</a></p>

<p style="text-align: justify;">4- <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?oYTm0F">Brentuximab vedotin: Drug information - UpToDate [Internet]. [citado 2 de novembro de 2021]. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.uptodate.com/contents/brentuximab-vedotin-drug-information">https://www.uptodate.com/contents/brentuximab-vedotin-drug-information</a></p>

<p style="text-align: justify;">5- Barbara Pro et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-6. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402. Epub 2012 May 21.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">6- Pro B, Advani R, Brice P, Bartlett NL, Rosenblatt JD, Illidge T, Matous J, Ramchandren R, Fanale M, Connors JM, Fenton K, Huebner D, Pinelli JM, Kennedy DA, Shustov A. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2017 Dec 21;130(25):2709-2717. doi: 10.1182/blood-2017-05-780049. Epub 2017 Oct 3. Erratum in: Blood. 2018 Jul 26;132(4):458-459. PMID: 28974506; PMCID: PMC5746164.</p>

<p style="text-align: justify;">7 - Gao S, Zhang M, Wu K, Zhu J, He Z, Li J, Chen C, Qiu K, Yu X, Wu J. Risk of adverse events in lymphoma patients treated with brentuximab vedotin: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2020 May;19(5):617-623. doi: 10.1080/14740338.2020.1718103. Epub 2020 Jan 24. PMID: 31955620.</p>

<p style="text-align: justify;">8- . CADTH - Adcetris for systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma &ndash;Details. (Last Updated: December 20, 2013) &ndash; dispon&iacute;vel em https://www.cadth.ca/sites/default/files/pcodr/pcodr-adcetris-salcl-fnrec.pd</p>

<p style="text-align: justify;">9-&nbsp; NICE Brentuximab vedotin for treating relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma - Technology appraisal guidance [TA478] Published: 04 October 2017 https://www.nice.org.uk/search?q=Brentuximab+vedotin+for+treating+rel apsed+or+refractory+systemic+anaplastic+large+cell+lymphoma</p>

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NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">Conforme laudo m&eacute;dico, trata-se de uma paciente com diagn&oacute;stico de linfoma n&atilde;o Hodgkin anapl&aacute;sico de grandes c&eacute;lulas (LAGC), CD 30+/ALK+, estadiamento cl&iacute;nico IV B diagnosticado por meio de bi&oacute;psia em 29/03/2023. Segundo o laudo inicial, apresentava-se com doen&ccedil;a em est&aacute;gio avan&ccedil;ado a qual lhe conferia importante debilidade e redu&ccedil;&atilde;o da capacidade f&iacute;sica, sendo classificada como ECOG 3 (que significa que a paciente &eacute; capaz de realizar somente auto-cuidados limitados, confinada ao leito ou cadeira mais de 50% das horas). Estava em tratamento com o esquema quimioter&aacute;pico CHOP e pleiteava o medicamento brentuximabe vedotina como adjuvante a esse tratamento em primeira linha. Contudo, laudos complementares foram anexados ao processo (Evento 46, LAUDO2) e (Evento 55, LAUDO6) contendo informa&ccedil;&otilde;es atualizadas sobre o caso em tela. Segundo informa&ccedil;&otilde;es contidas nos laudos,&nbsp; a paciente vem recuperando status funcional com ganho de peso e atualmente &eacute; classificada como ECOG 1. Ainda consta que houve refratariedade&nbsp; &agrave; primeira linha quimioter&aacute;pica com CHOP (t&eacute;rmino em 31/08/2023), com doen&ccedil;a em PET-CT de 24/10/23. Iniciou, ent&atilde;o, protocolo GDP devido &agrave; refratariedade e nesse novo cen&aacute;rio pleiteia a terapia alvo anti-CD30 brentuximabe para obter melhor resultado no tratamento de segunda linha, tendo como plano a terapia de transplante de medula &oacute;ssea ao entrar em remiss&atilde;o.</p>

<p style="text-align: justify;">Os linfomas perif&eacute;ricos de c&eacute;lulas T (LCTP) s&atilde;o um grupo heterog&ecirc;neo de neoplasias geralmente agressivas que constituem menos de 15% de todos os linfomas n&atilde;o-Hodgkin em adultos. O Linfoma anapl&aacute;sico de grandes c&eacute;lulas (LAGC) pertence ao subgrupo de linfomas n&atilde;o-Hodgkin de c&eacute;lulas T perif&eacute;rico e &eacute; respons&aacute;vel por aproximadamente 2% dos&nbsp; linfomas n&atilde;o-Hodgkin adulto. &Eacute; o segundo ou terceiro subtipo histol&oacute;gico mais comum de LCTP em adultos, dependendo da s&eacute;rie analisada (1).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Os pacientes com LAGC sist&ecirc;mico geralmente se apresentam de forma semelhante a outros linfomas agressivos com adenopatia rapidamente progressiva (perif&eacute;rica ou retroperitoneal) e sintomas sist&ecirc;micos como febre, sudorese noturna e perda de peso. Aproximadamente dois ter&ccedil;os dos pacientes apresentam doen&ccedil;a no est&aacute;gio III ou IV, e o envolvimento extranodal da pele, f&iacute;gado, pulm&atilde;o e osso &eacute; comum (1). Existem quatro formas distintas de LAGC reconhecidas com base em caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas e caracteriza&ccedil;&atilde;o molecular. LAGC ALK-positivo (LAGC ALK*+), que &eacute; o tipo mais comum; LAGC ALK-negativo (LAGC ALK*-); LACG primariamente cut&acirc;neo (LAGCpc); LACG associado a implantes mam&aacute;rios, que &eacute; um tipo de linfoma extremamente raro. O diagn&oacute;stico de LAGC &eacute; realizado por bi&oacute;psia excisional ou bi&oacute;psia por agulha grossa, mais comumente de linfonodo acometido. A avalia&ccedil;&atilde;o &eacute; feita por meio de&nbsp; caracter&iacute;sticas morfol&oacute;gicas e padr&otilde;es imuno-histoqu&iacute;micos caracter&iacute;sticos, incluindo&nbsp; anticorpo Ki-1, que reconhece CD30. Em 1994, o receptor de fus&atilde;o tirosina quinase do receptor de nucleofosmina (NPM)-anapl&aacute;sico linfoma quinase (ALK) foi identificado em um subconjunto de pacientes, levando &agrave; subdivis&atilde;o desta doen&ccedil;a em ALK+ e ALK- (2).</p>

<p style="text-align: justify;">O tratamento envolve quimioterapia ou quimioterapia associada &agrave; imunoterapia (nesse caso utilizando o anticorpo monoclonal brentuximabe). Tamb&eacute;m &eacute; poss&iacute;vel utilizar radioterapia ou transplante de medula &oacute;ssea (TMO). Dentro os esquemas terap&ecirc;uticos dispon&iacute;veis encontram-se CHOP, CHOEP (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, etopos&iacute;deo, prednisona). Diretrizes atuais internacionais recomendam esquema contento brentuximabe vedotina em primeira linha no esquema BV-CHP (brentuximabe vedotina, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona) para est&aacute;gios avan&ccedil;ados (3).</p>

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Anexos

Nota Técnica 276689

PDF Nota Técnica