Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
310096-A	Medicamento - BORTEZOMIBE	Não favorável	Finalizada em 07/02/2025 15:33:58	Ver Nota
310096-B	Medicamento - CICLOFOSFAMIDA	Não favorável	Finalizada em 07/02/2025 15:32:57	Ver Nota
310096-C	Medicamento - DARATUMUMABE	Não favorável	Finalizada em 07/02/2025 15:33:31	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico.

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

Bortezomibe 3,5 mg - Aplicar 1,95 mg SC, semanalmente, de forma contínua.
Ciclofosfamida 50 mg - Tomar 10 comprimidos, semanalmente, de forma contínua.
Daratumumabe 1800 mg - Aplicar 1 ampola SC, semanalmente, por 8 aplicações. Após, 1 ampola SC, a cada 14 dias, por 8 aplicações. Após, 1 ampola SC, a cada 28 dias, de forma contínua.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align:justify">corticosteroides (dexametasona, prednisona), al&eacute;m de tratamento para as complica&ccedil;&otilde;es decorrentes da condi&ccedil;&atilde;o, como manifesta&ccedil;&otilde;es card&iacute;acas, renais.&nbsp;</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

<p style="text-align:justify">&nbsp;sim, h&aacute; alternativa gen&eacute;rica ou similar para&nbsp; bortezomibe, mas n&atilde;o h&aacute; para ciclofosfamida e daratumumabe.&nbsp;&nbsp;</p>

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align:justify">A ciclofosfamida &eacute; um agente alquilante utilizado amplamente tanto em oncologia quanto em doen&ccedil;as autoimunes. Ap&oacute;s ser metabolizada pelo f&iacute;gado, a ciclofosfamida exerce seu efeito terap&ecirc;utico por meio da alquila&ccedil;&atilde;o do DNA, que interfere na replica&ccedil;&atilde;o celular, resultando na a&ccedil;&atilde;o antineopl&aacute;sica (2,10).</p>

<p style="text-align:justify">Por sua vez, o bortezomibe &eacute; um inibidor revers&iacute;vel de proteassoma, que &eacute; respons&aacute;vel pela degrada&ccedil;&atilde;o de prote&iacute;nas intracelulares, sendo essencial para o funcionamento adequado de in&uacute;meros processos celulares, nesse caso, o inibidor de proteassoma induz a apoptose nas c&eacute;lulas plasm&aacute;ticas neopl&aacute;sicas (2,11).&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">O daratumumabe &eacute; um anticorpo monoclonal anti-CD38 desenvolvido para o tratamento de MM e amiloidose AL, que tem como alvo o ant&iacute;geno CD38 expresso na superf&iacute;cie celular dessas condi&ccedil;&otilde;es. Ao se ligar ao CD38 o daratumumabe &eacute; capaz de induzir morte celular das c&eacute;lulas tumorais por diferentes mecanismos, entre eles citotoxicidade dependente de complemento, citotoxicidade mediada por c&eacute;lulas imunes e fagocitose dependente de anticorpos (2,12).</p>

<p style="text-align:justify">O estudo ANDROMEDA (13), um ensaio cl&iacute;nico randomizado (ECR) de fase 3, aberto, avaliou a seguran&ccedil;a e efic&aacute;cia do uso de daratumumabe subcut&acirc;neo associado a bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona em pacientes com amiloidose AL rec&eacute;m-diagnosticados. A randomiza&ccedil;&atilde;o foi estratificada de acordo com o est&aacute;gio card&iacute;aco (I, II ou IIIa), com a disponibilidade de transplante no pa&iacute;s local e fun&ccedil;&atilde;o renal (clearance de creatinina &ge;60 ml/min ou &lt;60 ml/min). Ao todo participaram no estudo 388 pacientes, que foram randomizados para receberem tratamento com bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona (n=193, grupo controle) ou o mesmo tratamento associado ao daratumumabe (n=195, grupo daratumumabe). A idade m&eacute;dia dos participantes foi de 64 anos (varia&ccedil;&atilde;o: 34 a 87), 47% tinham &ge; 65 anos, 254 (65,5%) estavam com dois ou mais &oacute;rg&atilde;os envolvidos (71,4% com envolvimento card&iacute;aco e 59% renal), sendo a maioria classificada em est&aacute;gio card&iacute;aco II (40,2%) e com clearance de creatinina &ge;60 ml/min (66,2%). Os pacientes receberam seis ciclos, de 28 dias cada, dos medicamentos bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona, no grupo controle. Os pacientes designados para o grupo daratumumabe receberam igualmente seis ciclos dos medicamentos do grupo controle acrescido do daratumumabe, que foi administrado semanalmente nos ciclos 1 e 2, a cada duas semanas nos ciclos 3 a 6 e ap&oacute;s os seis ciclos, a cada 4 semanas. De forma que o grupo interven&ccedil;&atilde;o seguiu recebendo manuten&ccedil;&atilde;o mensal com daratumumabe como agente &uacute;nico por at&eacute; 24 meses ou at&eacute; progress&atilde;o da doen&ccedil;a. Foram exclu&iacute;dos deste estudo pacientes que tivessem recebido terapia anterior para amiloidose AL, com mieloma m&uacute;ltiplo sintom&aacute;ticos, ECOG &gt; 2, taxa de filtra&ccedil;&atilde;o glomerular estimada &lt; 20 ml/min/1,73m2, evid&ecirc;ncia de condi&ccedil;&atilde;o cardiovascular severa (press&atilde;o sist&oacute;lica &lt; 90 mmHg ou NT-proBNP &gt; 8500 ng/L ou classifica&ccedil;&atilde;o NYHA IIIB ou IV).&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">O desfecho prim&aacute;rio avaliado pelo estudo foi resposta hematol&oacute;gica completa (n&iacute;veis da cadeia leve livre envolvida abaixo do limite superior da normalidade, com imunofixa&ccedil;&atilde;o de prote&iacute;nas s&eacute;ricas e urin&aacute;rias negativas). Os desfechos secund&aacute;rios avaliados foram sobrevida livre de deteriora&ccedil;&atilde;o org&acirc;nica maior ou de progress&atilde;o hematol&oacute;gica (desfecho composto que incluiu doen&ccedil;a card&iacute;aca ou renal em est&aacute;gio final, progress&atilde;o hematol&oacute;gica ou morte), sobrevida global, resposta renal (queda na protein&uacute;ria) e resposta card&iacute;aca (queda no NT-proBNP ou melhora na classe funcional NYHA). Ap&oacute;s um acompanhamento m&eacute;dio de 11,4 meses a adi&ccedil;&atilde;o de daratumumabe ao grupo controle resultou em taxas mais elevadas de resposta hematol&oacute;gica completa, 53,3% (n=104) no grupo daratumumabe e 18,1% (n=35) no grupo controle (raz&atilde;o de risco relativo 2,9, IC95% 2,1-4,1, P&lt;0,001), o tempo m&eacute;dio para resposta completa foi de 60 dias (varia&ccedil;&atilde;o: 8 a 299 dias) no grupo daratumumabe e de 85 dias (varia&ccedil;&atilde;o: 14 a 340 dias) no grupo controle, no entanto a dura&ccedil;&atilde;o mediana da resposta completa n&atilde;o foi alcan&ccedil;ada em nenhum dos bra&ccedil;os (13,14). Os participantes de qualquer bra&ccedil;o do ensaio poderiam mudar para outro tratamento ap&oacute;s 3 ciclos, se houvesse piora na fun&ccedil;&atilde;o org&acirc;nica ou se houvesse resposta abaixo do ideal (15).</p>

<p style="text-align:justify">&nbsp;Dos participantes avaliados quanto a resposta card&iacute;aca (n=118 grupo daratumumabe e n=117 grupo controle), 41,5% versus 22,2%, e quanto a resposta renal (n=117 grupo daratumumabe e n=113 grupo controle), 53% versus 23,9% apresentaram resposta, respectivamente, em seis meses, sendo maior no grupo daratumumabe. A sobrevida livre de deteriora&ccedil;&atilde;o org&acirc;nica maior ou de progress&atilde;o hematol&oacute;gica foi maior no grupo daratumumabe em rela&ccedil;&atilde;o ao controle (HR 0,58, IC95% 0,36-0,93 P=0,02). A sobrevida global n&atilde;o diferiu significativamente entre os dois grupos avaliados. Um total de 56 pacientes morreram (27 no grupo daratumumabe e 29 no controle), especialmente em raz&atilde;o da cardiomiopatia relacionada &agrave; amiloidose. Os eventos adversos mais comuns de grau 3 e 4 que ocorreram no grupo daratumumabe foram linfopenia, pneumonia, insufici&ecirc;ncia card&iacute;aca, diarreia e neutropenia. A incid&ecirc;ncia de infec&ccedil;&otilde;es do trato respirat&oacute;rio superior e neuropatia perif&eacute;rica tamb&eacute;m foi maior no grupo interven&ccedil;&atilde;o. No caso de doen&ccedil;as sist&ecirc;micas como a amiloidose AL, identificar os efeitos adversos torna-se um desafio, pois muitas vezes s&atilde;o manifesta&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas de progress&atilde;o da doen&ccedil;a (13). A avalia&ccedil;&atilde;o da qualidade de vida relacionada &agrave; sa&uacute;de no estudo foi explorat&oacute;ria, apresentando limita&ccedil;&otilde;es que dificultam a interpreta&ccedil;&atilde;o dos dados. No entanto, os dados sugerem que a adi&ccedil;&atilde;o de daratumumabe ao tratamento n&atilde;o causou preju&iacute;zo para a qualidade de vida dos participantes, os quais relataram melhora na fadiga e na sa&uacute;de global (14-17). Ressalta-se que o ECR foi patrocinado pela ind&uacute;stria farmac&ecirc;utica fabricante e que, apesar de ter demonstrado potencial promissor nas respostas hematol&oacute;gicas e org&acirc;nicas, s&atilde;o necess&aacute;rios outros estudos com acompanhamento mais longo para avaliar o impacto da tecnologia na sobrevida global (13).</p>

<p style="text-align:justify">Uma an&aacute;lise atualizada dispon&iacute;vel, at&eacute; o momento, de forma resumida, sobre o acompanhamento m&eacute;dio dos participantes do ensaio cl&iacute;nico acima relatou que a dura&ccedil;&atilde;o m&eacute;dia do tratamento foi de 21,3 meses no grupo interven&ccedil;&atilde;o (daratumumabe) e 5,3 meses no grupo controle. Dos 122 pacientes do grupo controle que receberam terapia subsequente, 82 (67%) receberam daratumumabe. O acompanhamento m&eacute;dio foi de 61,4 meses (intervalo: 0,0 a 71,2). A taxa de resposta completa hematol&oacute;gica foi 59,5% no grupo interven&ccedil;&atilde;o e 19,2% no grupo controle (OR 6,03; IC95% 3,80 a 9,58; P&lt;0,0001), o tempo m&eacute;dio para resposta completa foi de 67,5 dias e de 85 dias, respectivamente, no entanto a dura&ccedil;&atilde;o mediana da resposta completa n&atilde;o foi alcan&ccedil;ada em nenhum dos bra&ccedil;os. Observou-se melhora na sobrevida livre de progress&atilde;o (mediana n&atilde;o alcan&ccedil;ada para o grupo interven&ccedil;&atilde;o versus 30,2 meses para o grupo controle; HR 0,44; IC95% 0,31 a 0,63; P&lt;0,0001) e na sobrevida global (sobrevida global em cinco anos 76% no grupo interven&ccedil;&atilde;o versus 65% no grupo controle; HR 0,62; IC95% 0,42 a 0,90; P=0,0121). Pacientes que alcan&ccedil;aram resposta completa hematol&oacute;gica tiveram melhor sobrevida livre de progress&atilde;o de deteriora&ccedil;&atilde;o de &oacute;rg&atilde;o principal e sobrevida global independentemente do tratamento recebido. Taxas de resposta card&iacute;aca e renal em 6, 12, 24, 36 e 48 meses foram quase duplicadas para pacientes do grupo interven&ccedil;&atilde;o em compara&ccedil;&atilde;o com o grupo controle. Dos 235 participantes com doen&ccedil;a card&iacute;aca, somando os dois grupos, 113 obtiveram resposta card&iacute;aca parcial muito boa ou melhor, 76 (64,4%) no grupo interven&ccedil;&atilde;o e 37 (31,6%) no grupo controle; destes, 64 pacientes alcan&ccedil;aram resposta card&iacute;aca completa, 48 (40,7%) versus 16 (13,7%). N&atilde;o h&aacute; maiores informa&ccedil;&otilde;es sobre a resposta renal. No total ocorreram 112 &oacute;bitos (46 no grupo daratumumabe e 66 no controle). Os eventos adversos foram semelhantes aos descritos no ECR. Os resultados relatados igualmente apresentam potencial promissor e mant&ecirc;m-se semelhantes aos do ensaio cl&iacute;nico, como as taxas de resposta hematol&oacute;gica, contudo se faz necess&aacute;rio aguardar a publica&ccedil;&atilde;o na &iacute;ntegra para melhor avalia&ccedil;&atilde;o dos desfechos secund&aacute;rios (7,18).&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">Cabe salientar que o envolvimento de &oacute;rg&atilde;os &eacute; determinante para a apresenta&ccedil;&atilde;o cl&iacute;nica da doen&ccedil;a, tanto que disfun&ccedil;&otilde;es card&iacute;acas e renais podem limitar o acesso ao tratamento intensivo e a sobrevida &eacute;, em grande parte, dependente da presen&ccedil;a e da gravidade do envolvimento card&iacute;aco. De modo que marcadores card&iacute;acos s&atilde;o relevantes para os desfechos da condi&ccedil;&atilde;o, como pept&iacute;deo natriur&eacute;tico tipo-B (BNP), por&ccedil;&atilde;o amino terminal pr&oacute;-BNP (NT-proBNP) e troponina card&iacute;aca, bem como o estadiamento renal que prediz risco de progress&atilde;o &agrave; di&aacute;lise com base na taxa estimada de filtra&ccedil;&atilde;o glomerular (TFG) e protein&uacute;ria. Assim, a sobrevida global mediana para pacientes com amiloidose AL de est&aacute;gio I, II, III e IV, conforme o sistema de estadiamento Mayo (2012), &eacute; de 94,1; 40,3; 14 e 5,8 meses, respectivamente (7,13,19,20). Em rela&ccedil;&atilde;o ao envolvimento renal, estima-se que a probabilidade de di&aacute;lise, utilizando dois fatores de risco (excre&ccedil;&atilde;o urin&aacute;ria de prote&iacute;nas em 24 horas &ge;5 g/dia e TFG estimada &lt; 50 ml/min/1,73m2) seja em dois anos 0% a 3%, 11% a 25% e 60% a 75% nos paciente com nenhum, um ou ambos os fatores de risco, respectivamente. Al&eacute;m disso, a diminui&ccedil;&atilde;o da TFG estimada de pelo menos 25% em seis meses &eacute; um crit&eacute;rio para progress&atilde;o renal, associado a uma sobrevida renal mais curta e pior progn&oacute;stico da doen&ccedil;a (7). Nos autos processuais n&atilde;o est&atilde;o dispon&iacute;veis informa&ccedil;&otilde;es de marcadores card&iacute;acos ou exames de fun&ccedil;&atilde;o renal que auxiliam na avalia&ccedil;&atilde;o do grau de acometimento da amiloidose AL, no entanto, estima-se pelas informa&ccedil;&otilde;es acostadas que a TFG da paciente possa estar abaixo de 20 ml/min/1,73m2, por estar em vias de hemodi&aacute;lise, cujos pacientes com essa taxa n&atilde;o foram inclu&iacute;dos no estudo, sendo incertos os desfechos nesse caso. Al&eacute;m disso, a resposta foi semelhante nos dois bra&ccedil;os do estudo no grupo de pacientes avaliados em est&aacute;gio renal III (TFG &lt; 59 ml/min/1,73m2) (13). De forma que s&atilde;o necess&aacute;rios mais estudos em pacientes em est&aacute;gios mais avan&ccedil;ados.</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">Item</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Descri&ccedil;&atilde;o</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Quantidade</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Valor unit&aacute;rio</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Valor Total</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">BORTEZOMIBE</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">3,5 MG PO LIOF SOL INJ IV/SC CT FA VD TRANS</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">52</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 2.772,31</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 144.160,12</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">CICLOFOSFAMIDA</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">50 MG COM REV LIB RETARD CT BL AL/AL X 50</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">11</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 56,00</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 616,00</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">DARATUMUMABE&nbsp;</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">1800 MG SOL INJ CT FA VD TRANS X 15 ML</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">23</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 23.705,93</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 545.236,39</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">Total</p>
			</td>
			<td colspan="4">
			<p style="text-align:center">R$ 690.012,51</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align:justify">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align:justify">O medicamento bortezomibe &eacute; produzido por diversas ind&uacute;strias farmac&ecirc;uticas e consiste em p&oacute; liofilizado para solu&ccedil;&atilde;o injet&aacute;vel em embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg. A ciclofosfamida &eacute; produzida pelo laborat&oacute;rio Baxter sob o nome comercial Genuxal&reg; na forma farmac&ecirc;utica de comprimido revestido de libera&ccedil;&atilde;o retardada de 50 mg. O daratumumabe &eacute; produzido pela empresa Janssen-Cilag sob o nome comercial Dalinvi&reg; na forma farmac&ecirc;utica de solu&ccedil;&atilde;o injet&aacute;vel em embalagem com 1 frasco-ampola de 100 mg, 400 mg ou 1800 mg. Em consulta &agrave; tabela CMED no site da ANVISA, em janeiro de 2025, e de acordo com a prescri&ccedil;&atilde;o juntada ao processo, foi elaborada a tabela acima, estimando o custo para um ano de tratamento.</p>

<p style="text-align:justify">N&atilde;o foram identificados estudos de custo-efetividade acerca dos medicamentos pleiteados para o caso em tela considerando a realidade brasileira. H&aacute;, contudo, avalia&ccedil;&atilde;o de ag&ecirc;ncias internacionais.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">O painel da Canadian Agency for Drugs &amp; Technologies in Health (CADTH), do sistema de sa&uacute;de canadense, recomenda o reembolso do daratumumabe em associa&ccedil;&atilde;o com ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona (DCyBorD) para pacientes adultos com amiloidose AL rec&eacute;m-diagnosticada com boa capacidade funcional, que n&atilde;o tenham recebido terapia anterior para amiloidose AL ou MM, diagn&oacute;stico anterior ou atual de MM, ou que estejam planejando transplante de c&eacute;lulas-tronco nos primeiros seis ciclos de tratamento com DCyBorD. Al&eacute;m de serem atendidas as condi&ccedil;&otilde;es de prescri&ccedil;&atilde;o de DCyBorD por seis meses, seguido de daratumumabe sozinho at&eacute; progress&atilde;o da doen&ccedil;a ou no m&aacute;ximo at&eacute; dois anos (aquilo que ocorrer primeiro), bem como, a condi&ccedil;&atilde;o de redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o da tecnologia para alcan&ccedil;ar uma rela&ccedil;&atilde;o de custo-efetividade aceit&aacute;vel, visto as incertezas quanto a dura&ccedil;&atilde;o do tratamento e os custos para manejo do est&aacute;gio final da doen&ccedil;a (16).</p>

<p style="text-align:justify">O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), do sistema de sa&uacute;de brit&acirc;nico, recomenda a combina&ccedil;&atilde;o DCyBorD como uma op&ccedil;&atilde;o para o tratamento de pacientes adultos rec&eacute;m-diagnosticado com amiloidose AL, condicionado a interrup&ccedil;&atilde;o do tratamento com daratumumabe ap&oacute;s 24 ciclos ou antes, se progress&atilde;o da condi&ccedil;&atilde;o, ressaltando-se que a tecnologia &eacute; oferecida sozinha por at&eacute; 18 ciclos, totalizando 24 ciclos, se a doen&ccedil;a responder ao daratumumabe em combina&ccedil;&atilde;o ap&oacute;s seis ciclos; e mediante acordo comercial, com desconto confidencial, o que possibilitou que as estimativas de custo-efetividade para o daratumumabe ficassem dentro da faixa considerada pelo NICE como uma utiliza&ccedil;&atilde;o aceit&aacute;vel dos recursos do sistema de sa&uacute;de brit&acirc;nico (15).</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align:justify">maior taxa de resposta hematol&oacute;gica completa, maior taxa de resposta de &oacute;rg&atilde;o envolvido.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align:justify">O principal ECR que avaliou o esquema terap&ecirc;utico pleiteiado (ciclofosfamida, bortezomine e daratumumabe) para tratamento da amiloidose AL rec&eacute;m&ndash;diagnosticada demonstrou benef&iacute;cios como maior taxa de resposta hematol&oacute;gica completa, maior taxa de resposta de &oacute;rg&atilde;os envolvidos. Contudo, a relev&acirc;ncia cl&iacute;nica quanto a manuten&ccedil;&atilde;o desses desfechos ainda precisa ser melhor avaliada, principalmente em casos mais avan&ccedil;ados. Al&eacute;m disso, ressalta-se o fato da paciente em tela apresentar comprometimento do estado geral e perda de fun&ccedil;&atilde;o renal importante, possivelmente compat&iacute;vel com o perfil de pacientes n&atilde;o inclu&iacute;dos no estudo citado. Dessa forma, os resultados dos desfechos avaliados podem n&atilde;o ser consistentes para o cen&aacute;rio em que a paciente se encontra.</p>

<p style="text-align:justify">Em rela&ccedil;&atilde;o ao perfil de custo-efetividade, cabe salientar que ag&ecirc;ncias de avalia&ccedil;&atilde;o de tecnologias de outros pa&iacute;ses, com renda maior do que a brasileira, recomendaram a incorpora&ccedil;&atilde;o do tratamento em seus sistemas, apenas, ap&oacute;s acordo de redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o e mediante condi&ccedil;&otilde;es para o seu uso, para que o custo da tecnologia ficasse dentro uma faixa aceit&aacute;vel de utiliza&ccedil;&atilde;o dos recursos dos sistemas de sa&uacute;de. Dessa forma, &eacute; razo&aacute;vel estimar que a tecnologia pleiteada para o caso em tela tenha perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel - ou seja, o benef&iacute;cio ganho com a sua incorpora&ccedil;&atilde;o n&atilde;o ultrapassa o benef&iacute;cio perdido pelo deslocamento de outras interven&ccedil;&otilde;es em sa&uacute;de que n&atilde;o mais poderiam ser adquiridas com o mesmo investimento, perfazendo portanto mau uso dos recursos dispon&iacute;veis ao sistema.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">Compreende-se o desejo do paciente e da equipe assistente de buscar tratamento para uma doen&ccedil;a grave associada &agrave; morbidade e mau progn&oacute;stico. No entanto, frente &agrave; incerteza quanto &agrave; sustentabilidade dos benef&iacute;cios apontados no ensaio cl&iacute;nico; &agrave; aus&ecirc;ncia de avalia&ccedil;&atilde;o pela Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no Sistema &Uacute;nico de Sa&uacute;de (CONITEC); &agrave; estimativa de perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel; ao alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio mesmo em decis&atilde;o isolada, como a que se aprecia; e prezando pela destina&ccedil;&atilde;o adequada de recursos p&uacute;blicos, que s&atilde;o escassos e que possuem destina&ccedil;&otilde;es or&ccedil;ament&aacute;rias com pouca margem de realoca&ccedil;&atilde;o, e cujo uso inadequado pode acarretar preju&iacute;zos a toda a popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo Sistema &Uacute;nico de Sa&uacute;de (SUS), entendemos que se justifica o presente parecer desfavor&aacute;vel.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align:justify">1. Dispenzieri A. Clinical presentation, laboratory manifestations, and diagnosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis. UpToDate [Internet]. 2024. Dispon&iacute;vel em: <a href="https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-laboratory-manifestations-and-diagnosis-of-immunoglobulin-light-chain-al-amyloidosis">https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-laboratory-manifestations-and-diagnosis-of-immunoglobulin-light-chain-al-amyloidosis</a></p>

<p style="text-align:justify">2. Ikura H, Endo J, Kitakata H, Moriyama H, Sano M, Fukuda K. Molecular Mechanism of Pathogenesis and Treatment Strategies for AL Amyloidosis. Int J Mol Sci. 2022 Jun 6;23(11):6336. doi: 10.3390/ijms23116336. PMID: 35683015; PMCID: PMC9181426.</p>

<p style="text-align:justify">3. Kumar N, Zhang NJ, Cherepanov D, Romanus D, Hughes M, Faller DV. Global epidemiology of amyloid light-chain amyloidosis. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 19;17(1):278. doi: 10.1186/s13023-022-02414-6. PMID: 35854312; PMCID: PMC9295439.</p>

<p style="text-align:justify">4. Zanwar S, Gertz MA, Muchtar E. Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis: Diagnosis and Risk Assessment. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jan;21(1):83-90. doi: 10.6004/jnccn.2022.7077. PMID: 36630897; PMCID: PMC10164359.</p>

<p style="text-align:justify">5. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):989-95. doi: 10.1200/JCO.2011.38.5724. Epub 2012 Feb 13. PMID: 22331953; PMCID: PMC3675680.</p>

<p style="text-align:justify">6. Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de. PORTARIA CONJUNTA SAES/SECTICS N&ordm; 27, DE 05 DE DEZEMBRO DE 2023. Aprova as Diretrizes Diagn&oacute;sticas e Terap&ecirc;uticas do Mieloma M&uacute;ltiplo. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/arquivos/2023/portaria-conjunta-no-27-ddt-mieloma-multiplo.pdf</p>

<p style="text-align:justify">7. Dispenzieri A. Treatment and prognosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis. UpToDate [Internet]. 2024. Dispon&iacute;vel em: <a href="https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-immunoglobulin-light-chain-al-amyloidosis">https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-immunoglobulin-light-chain-al-amyloidosis</a></p>

<p style="text-align:justify">8. Wechalekar AD, Sanchorawala V. Daratumumab in AL amyloidosis. Blood 2022; 140 (22): 2317&ndash;2322. doi: <a href="https://doi.org/10.1182/blood.2021014613">https://doi.org/10.1182/blood.2021014613</a></p>

<p style="text-align:justify">9. Wechalekar AD, Cibeira MT, Gibbs SD, Jaccard A, Kumar S, Merlini G, Palladini G, Sanchorawala V, Sch&ouml;nland S, Venner C, Boccadoro M, Kastritis E. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group. Amyloid. 2023 Mar;30(1):3-17. doi: 10.1080/13506129.2022.2093635. Epub 2022 Jul 15. PMID: 35838162.</p>

<p style="text-align:justify">10. Cyclophosphamide: Drug information. <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?vV6lio">UpToDate [Internet]. 2024. Dispon&iacute;vel em: </a>https://www.uptodate.com/contents/cyclophosphamide-drug-information</p>

<p style="text-align:justify">11. Bortezomib: Drug information. <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?vV6lio">UpToDate [Internet]. 2024. Dispon&iacute;vel em:</a> https://www.uptodate.com/contents/bortezomib-drug-information&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">12. <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?vV6lio">Daratumumab (intravenous): Drug information. UpToDate [Internet]. 2024. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.uptodate.com/contents/daratumumab-intravenous-drug-information">https://www.uptodate.com/contents/daratumumab-intravenous-drug-information</a></p>

<p style="text-align:justify">13. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, Wechalekar AD, Jaccard A, Lee HC, et al. ANDROMEDA Trial Investigators. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):46-58. doi: 10.1056/NEJMoa2028631. PMID: 34192431.</p>

<p style="text-align:justify">14. Dalinvi&reg;. [Bula]. Janssen-Cilag Farmac&ecirc;utica Ltda. 2024. Dispon&iacute;vel em: file:///C:/Users/User/Downloads/bula_1731534866212.pdf</p>

<p style="text-align:justify">15. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Daratumumab in combination for treating newly diagnosed systemic amyloid light-chain amyloidosis. Technology appraisal guidance. Published: 27 March 2024. Dispon&iacute;vel em: www.nice.org.uk/guidance/ta959</p>

<p style="text-align:justify">16. Canadian Agency for Drugs &amp; Technologies in Health (CADTH). Daratumumab (Darzalex SC). February 2022. Dispon&iacute;vel em: https://www.cda-amc.ca/daratumumab</p>

<p style="text-align:justify">17. Sanchorawala V, Palladini G, Minnema MC, Jaccard A, Lee HC, Gibbs S, et al. Health-related quality of life in patients with light chain amyloidosis treated with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone&thinsp;&plusmn;&thinsp;daratumumab: Results from the ANDROMEDA study. Am J Hematol. 2022 Jun 1;97(6):719-730. doi: 10.1002/ajh.26536. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35293006.</p>

<p style="text-align:justify">18. <a href="https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-immunoglobulin-light-chain-al-amyloidosis/abstract/39">Kastritis E, Palladini GO, Minnema MC, et al. Subcutaneous Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone (VCd) in Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Overall Survival and Final Major Organ Deterioration Progression-Free Survival Results from the Phase 3 Andromeda Study (abstract 891). Blood 2024.</a></p>

<p style="text-align:justify">19. Kumar N, Zhang NJ, Cherepanov D, Romanus D, Hughes M, Faller DV. Global epidemiology of amyloid light-chain amyloidosis. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 19;17(1):278. doi: 10.1186/s13023-022-02414-6. PMID: 35854312; PMCID: PMC9295439.</p>

<p style="text-align:justify">20. Palladini G, Milani P, Merlini G. Predicting survival in light chain amyloidosis. Haematologica. 2019 Jul;104(7):1294-1296. doi: 10.3324/haematol.2019.218859. PMID: 31257205; PMCID: PMC6601088.</p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align:justify">Segundo laudos m&eacute;dicos (Evento 1, INIC1; Evento 1, LAUDOPERIC10), a parte autora, com 65 anos de idade, possui diagn&oacute;stico de amiloidose de cadeias leves (amiloidose AL). A paciente foi encaminhada para avalia&ccedil;&atilde;o, em agosto de 2024, por apresentar astenia e altera&ccedil;&otilde;es de fun&ccedil;&atilde;o renal. O diagn&oacute;stico foi confirmado por bi&oacute;psia renal, com exame de espectrometria de massa, que demonstraram presen&ccedil;a de dep&oacute;sito amiloide positivo ao vermelho Congo e comprometimento renal por amiloidose do tipo AL (cadeia leve de imunoglobulina do tipo LAMBDA). Consta que a parte apresenta piora progressiva e comprometimento do estado geral, com perda de fun&ccedil;&atilde;o renal importante (em vias de hemodi&aacute;lise), insufici&ecirc;ncia card&iacute;aca, dispneia, astenia, adinamia, emagrecimento, anorexia e interna&ccedil;&otilde;es hospitalares frequentes. Nesse contexto, pleiteia os medicamentos bortezomibe, ciclofosfamida e daratumumabe.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">A amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (amiloidose AL) &eacute; uma desordem sist&ecirc;mica que se caracteriza pela deposi&ccedil;&atilde;o de fibrilas amiloides derivadas de cadeia leves de imunoglobulina monoclonal, principalmente do tipo lambda, produzidas por um clone de c&eacute;lulas plasm&aacute;ticas, no espa&ccedil;o extracelular de v&aacute;rios tecidos e &oacute;rg&atilde;os-alvo, como cora&ccedil;&atilde;o, rins, f&iacute;gado, sistema nervoso, resultando em disfun&ccedil;&atilde;o estrutural e funcional (1,2). A amiloidose AL &eacute; considerada incomum, por&eacute;m vem aumentando com o envelhecimento da popula&ccedil;&atilde;o. Estima-se que a incid&ecirc;ncia da doen&ccedil;a seja de nove a 14 casos casos por milh&atilde;o de pessoas (PMP) ao ano, nos Estados Unidos, e cerca de sete casos PMP/ano, no Brasil, sendo de 64 anos a m&eacute;dia de idade no momento do diagn&oacute;stico, com predomin&acirc;ncia no sexo masculino. Ela pode ocorrer isoladamente ou ser secund&aacute;ria a outros tumores do sistema hematol&oacute;gico, como mieloma m&uacute;ltiplo (MM), macroglobulinemia de Waldenstr&ouml;m e linfomas (1-4).&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">Em geral, os pacientes apresentam sintomas inespec&iacute;ficos como fadiga e perda de peso n&atilde;o intencional, o que pode inclusive dificultar e atrasar o diagn&oacute;stico. Ademais podem apresentar protein&uacute;ria, comprometimento renal, cardiomiopatia restritiva, neuropatia perif&eacute;rica, disfun&ccedil;&atilde;o auton&ocirc;mica, disfun&ccedil;&atilde;o intestinal ou da bexiga, hepatomegalia, com n&iacute;veis elevados de enzimas hep&aacute;ticas, patologias musculoesquel&eacute;ticas, entre outras manifesta&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas (1-4). Al&eacute;m da avalia&ccedil;&atilde;o cl&iacute;nica, o diagn&oacute;stico &eacute; realizado a partir da demonstra&ccedil;&atilde;o de dep&oacute;sitos amiloides em bi&oacute;psia tecidual, que s&atilde;o identificados pela colora&ccedil;&atilde;o vermelho do Congo; presen&ccedil;a de s&iacute;ndrome sist&ecirc;mica relacionada &agrave; amil&oacute;ide, como envolvimento renal ou card&iacute;aco, sendo o cora&ccedil;&atilde;o o &oacute;rg&atilde;o mais comumente envolvido; evid&ecirc;ncia de que a prote&iacute;na amil&oacute;ide est&aacute; relacionada a cadeias leves; evid&ecirc;ncia de dist&uacute;rbio proliferativo de c&eacute;lulas plasm&aacute;ticas monoclonais. Ainda &eacute; relevante a mensura&ccedil;&atilde;o de marcadores s&eacute;ricos como troponina e pept&iacute;deo natriur&eacute;tico, taxa de filtra&ccedil;&atilde;o glomerular estimada, protein&uacute;ria, que auxiliam no progn&oacute;stico da condi&ccedil;&atilde;o. Para casos mais severos, estima-se cerca de seis meses de sobrevida global (1-6).</p>

<p style="text-align:justify">O tratamento da amiloidose AL visa tanto a redu&ccedil;&atilde;o da produ&ccedil;&atilde;o das cadeias leves amiloidog&ecirc;nicas quanto a melhora da fun&ccedil;&atilde;o dos &oacute;rg&atilde;os afetados, a fim de prolongar a sobrevida dos pacientes. Para o tratamento de amiloidose AL podem ser utilizadas diferentes combina&ccedil;&otilde;es de medicamentos, como imunomoduladores (talidomida, lenalidomida), inibidores de proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe), corticosteroides (dexametasona, prednisona), agentes quimioter&aacute;picos (melfalano, ciclofosfamida), anticorpos monoclonais (daratumumabe). Regimes terap&ecirc;uticos com base no bortezomibe geralmente s&atilde;o os mais utilizados e mais recentemente, com daratumumabe, quando dispon&iacute;vel (2,7,8,9). Pacientes rec&eacute;m-diagnosticados com a doen&ccedil;a podem ser avaliados para o transplante aut&oacute;logo de c&eacute;lulas hematopo&eacute;ticas, sendo a elegibilidade dependente de boas condi&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas, que n&atilde;o ocorre com a maioria dos pacientes, bem como pela idade avan&ccedil;ada. Os pacientes devem ser monitorados quanto a resposta ao tratamento para ajustes, quando necess&aacute;rio (2,7).</p>

Anexos

Nota Técnica 310096

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