Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
348698	Medicamento - IMUNOGLOBULINA HUMANA	Não favorável	Finalizada em 16/05/2025 11:18:32	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 348698

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

Laudo médico

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

Imunoglobulina humana 50ml 5 G. 24 frascos/mês. Infundir 8 frascos por dia durante três dias a cada 4 semanas

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">corticoterapia, plasmaf&eacute;rese e tratamento de suporte</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

<p>Vide CMED</p>

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Efetividade, efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a:&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Os preparados de imunoglobulina humana s&atilde;o sintetizados a partir de um pool do plasma de doa&ccedil;&atilde;o de at&eacute; 1.000 doadores. A imunoglobulina humana &eacute; comumente utilizada como forma de repor imunoglobulina entre pacientes que apresentam defici&ecirc;ncias prim&aacute;rias (exemplo, imunodefici&ecirc;ncia comum vari&aacute;vel) ou secund&aacute;ria de imunoglobulinas (ap&oacute;s quimioterapia ou transplante alog&ecirc;nico de medula &oacute;ssea), como forma de prevenir infec&ccedil;&otilde;es. Sua a&ccedil;&atilde;o imunomoduladora &eacute; empregada na supress&atilde;o de resposta imune em doen&ccedil;as como as neuropatias inflamat&oacute;rias e na p&uacute;rpura trombocitop&ecirc;nica imune. Entre os seus efeitos adversos comuns ou que causam preocupa&ccedil;&atilde;o est&atilde;o as rea&ccedil;&otilde;es infusionais al&eacute;rgicas e febris, cefaleia, insufici&ecirc;ncia renal aguda (nos produtos com alto conte&uacute;do de dextrose) e tromboses. A dose sugerida da imunoglobulina em diferentes revis&otilde;es narrativas &eacute; de 2 g/Kg por 1 a 2 cursos de IVIG seguido de terapia de manuten&ccedil;&atilde;o em doses vari&aacute;veis de 0,4-1,2 g/Kg a cada 2-6 semanas <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?tWT43Q">[2,3,5]</a>. Sendo que entre pacientes com estabilidade cl&iacute;nica &eacute; poss&iacute;vel o &ldquo;desmame&rdquo; do medicamento com o emprego de intervalos maiores e doses menores tituladas para que n&atilde;o ocorra piora cl&iacute;nica entre o intervalo de administra&ccedil;&atilde;o da imunoglobulina. Como forma de evitar a toxicidade das terapias de primeira linha ou mesmo reduzir a frequ&ecirc;ncia de administra&ccedil;&atilde;o da imunoglobulina humana, alguns autores, em revis&otilde;es narrativas, tamb&eacute;m prop&otilde;em o emprego de imunossupressores adjuvantes (p. ex. azatioprina).</p>

<p style="text-align: justify;">No tratamento da PIDC, a efic&aacute;cia da imunoglobulina humana quando comparada a placebo foi corroborada por revis&atilde;o sistem&aacute;tica com metan&aacute;lise da Cochrane Database of Systematic Reviews conduzida por van Shaik et al. em 2002 e atualizada em 2024 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?XQVF6M">[6,7]</a>. Em 2024, foram identificados nove ensaios cl&iacute;nicos randomizados, totalizando 372 participantes, comparando a imunoglobulina humana endovenosa com placebo no tratamento da PIDC confirmada. Os estudos inclu&iacute;dos foram considerados de boa qualidade metodol&oacute;gica, na maioria dos quesitos, pela ferramenta de avalia&ccedil;&atilde;o de risco de vi&eacute;s da Cochrane. O desfecho melhora cl&iacute;nica significativa, definido como melhora em 1 ponto na escala de Rankin em 6 semanas de seguimento, ocorreu com maior frequ&ecirc;ncia entre pacientes que receberam imunoglobulina humana endovenosa, com risco relativo (RR) de 2,4 (IC95% 1,72 a 3,36), achado considerado homog&ecirc;neo entre os estudos. Foi estimado um n&uacute;mero necess&aacute;rio tratar (NNT), a partir dos dados combinados, de 4.</p>

<p style="text-align: justify;">H&aacute; poucos estudos comparando diretamente o uso de corticoterapia e imunoglobulina no tratamento da PIDC <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?y05KYV">[8,9]</a>. Ainda assim, em diretrizes internacionais tanto imunoglobulina quanto corticosteroides foram recomendados como primeira linha de tratamento na PIDC, sem prefer&ecirc;ncia por um ou outro tratamento.</p>

<p style="text-align: justify;">Custo:</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">Item</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">Descri&ccedil;&atilde;o</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">Quantidade</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">Valor unit&aacute;rio</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">Valor Anual</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">IMUNOGLOBULINA HUMANA</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">5G SOL INJETAVEL FA 50ML</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">312</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">R$ 2.747,00</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: justify;">R$ 857.064,00</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.<br />
&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A imunoglobulina humana &eacute; comercializada no Brasil por v&aacute;rios fabricantes e em distintas concentra&ccedil;&otilde;es. Considerando a quantidade total pleiteada pela parte autora e os valores de pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo, foi elaborada a tabela acima descrevendo o custo anual do tratamento.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Ensaio cl&iacute;nico randomizado foi conduzido com objetivo de avaliar custo-utilidade do tratamento com imunoglobulina humana <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?b7HVWc">[10]</a>. Para tal, comparou pacientes utilizando imunoglobulina e prednisolona (um corticosteroide) no tratamento da PIDC. Trinta e dois pacientes foram selecionados e acompanhados por seis semanas. N&atilde;o houve diferen&ccedil;a nos escores de incapacidade ap&oacute;s o per&iacute;odo de seguimento, apesar da m&eacute;dia de melhora nos escores ter sido maior no grupo que recebeu prednisolona. O grupo prednisolona n&atilde;o apresentou melhora nos escores de qualidade de vida, comparado a uma melhora n&atilde;o estatisticamente significativa no grupo imunoglobulina (ganho de 0,17 ponto, em m&eacute;dia, no escore EQ-5D). A probabilidade da imunoglobulina ser mais custo-efetiva em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; prednisolona s&oacute; seria maior que 50% se considerado um valor de disposi&ccedil;&atilde;o a pagar de 250 mil euros por QALY.</p>

<p style="text-align: justify;">Foi encontrado um outro estudo de custo efetividade que comparou o uso de imunoglobulina humana com corticoides no tratamento de PIDC em realidade canadense <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?rxYJL6">[5]</a>. Neste estudo o uso da imunoglobulina humana mostrou-se superior aos corticoides no desfecho cl&iacute;nico com incremento de ano ajustado para qualidade de vida (QALY) de 0,17 em um horizonte de 5 anos de seguimento a um custo incremental de CA$ 124.065,00. Portanto a Raz&atilde;o de Custo Efetividade Incremental (RCEI) neste estudo foi de CA$ 687.287,00 por QALY ganho. A raz&atilde;o de custo efetividade foi particularmente sens&iacute;vel a dose de imunoglobulina humana preconizada, variando consideravelmente com o peso estipulado (35 Kg vs 95 Kg) do paciente e com a dose prescrita (por exemplo, empregando-se dose de manuten&ccedil;&atilde;o de 1 g/Kg a cada 3 semanas RCEI CA$ 687.287,00, utilizando-se dose de 0,4 g/Kg a cada 8 semanas RCEI CA$ 148.518,00). An&aacute;lise probabil&iacute;stica estimou que para o tratamento ser custo efetivo em 50% dos casos o limiar de disponibilidade a pagar deveria ser de CA$ 600.000,00 (aproximadamente 6 vezes o PIB per capita do pa&iacute;s). Cabe cr&iacute;tica ao modelo de Markov empregado neste estudo, em que pacientes &lsquo;respondedores&rsquo; a IVIG seguiram recebendo terapia de manuten&ccedil;&atilde;o, enquanto que &eacute; sabido que um percentual significativo de pacientes com PIDC s&atilde;o capazes de descontinuar tratamento.</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Benef&iacute;cio/efeito/resultado esperado da tecnologia: em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; placebo, melhora da disfun&ccedil;&atilde;o neurol&oacute;gica/fraqueza em membros superiores. Benef&iacute;cio incerto em rela&ccedil;&atilde;o ao uso de corticoterapia.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">H&aacute; robusta evid&ecirc;ncia da efic&aacute;cia do uso de imunoglobulina na PIDC. O tratamento &eacute; recomendado por diversas diretrizes internacionais e consta como uma das primeiras op&ccedil;&otilde;es de tratamento. O seu uso est&aacute; consistentemente associado a uma melhora cl&iacute;nica e de qualidade de vida.</p>

<p style="text-align: justify;">No entanto, n&atilde;o foi demonstrada superioridade da imunoglobulina em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; corticoterapia no tratamento da PIDC; ambas op&ccedil;&otilde;es constam como primeiras op&ccedil;&otilde;es de tratamento nesta condi&ccedil;&atilde;o. Considerando o alto custo da medica&ccedil;&atilde;o, entendemos que esta &eacute; uma op&ccedil;&atilde;o vi&aacute;vel &agrave;queles pacientes que n&atilde;o tenham respondido adequadamente &agrave; corticoterapia.</p>

<p style="text-align: justify;">Para o caso em tela, n&atilde;o foram apresentadas contraindica&ccedil;&otilde;es absolutas &agrave; corticoterapia; n&atilde;o foram descritos quais tratamentos foram utilizados, a dose otimizada, o tempo de tratamento em dose otimizada e o motivo de interrup&ccedil;&atilde;o.</p>

<p style="text-align: justify;">Finalmente, trata-se de terapia de alto custo, com uso potencial de longo prazo, e portanto estimado alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio, e os estudos econ&ocirc;micos encontrados estimam rela&ccedil;&atilde;o de custo-efetividade desfavor&aacute;vel mesmo para pa&iacute;ses de alta renda. Assim, frente &agrave; incerteza de benef&iacute;cio para o caso em tela, dadas as incertezas devidas ao baixo detalhamento da hist&oacute;ria cl&iacute;nica, e considerando o alto custo e rela&ccedil;&atilde;o de custo-efetividade desfavor&aacute;vel, entendemos que na presente situa&ccedil;&atilde;o se imp&otilde;e o presente parecer desfavor&aacute;vel. Nos colocamos &agrave; disposi&ccedil;&atilde;o para reavalia&ccedil;&atilde;o do pleito em caso de novas informa&ccedil;&otilde;es cl&iacute;nicas dispon&iacute;veis.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">1. Kuwabara S, Misawa S. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Myelin Basic Clin Adv. 2019;333&ndash;43.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">2. Bunschoten C, Jacobs BC, Van den Bergh PY, Cornblath DR, van Doorn PA. Progress in diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Lancet Neurol. 2019;18(8):784&ndash;94.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">3. Lewis R. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: Treatment and prognosis [Internet]. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate. 2024. Dispon&iacute;vel em: https://www.uptodate.com/contents/chronic-inflammatory-demyelinating-polyneuropathy-treatment-and-prognosis</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">4. Gorson KC, Van Schaik IN, Merkies IS, Lewis RA, Barohn RJ, Koski CL, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy disease activity status: recommendations for clinical research standards and use in clinical practice. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(4):326&ndash;33.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">5. Blackhouse G, Gaebel K, Xie F, Campbell K, Assasi N, Tarride JE, et al. Cost-utility of Intravenous Immunoglobulin (IVIG) compared with corticosteroids for the treatment of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) in Canada. Cost Eff Resour Alloc. 2010;8:1&ndash;9.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">6. Van Schaik IN, Winer JB, De Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001797&ndash;CD001797.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">7. Bus SR, de Haan RJ, Vermeulen M, van Schaik IN, Eftimov F. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2024;(2).</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">8. Van den Bergh PYK, van Doorn PA, Hadden RDM, Avau B, Vankrunkelsven P, Allen JA, et al. European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of&nbsp; a joint Task Force-Second revision. J Peripher Nerv Syst JPNS. setembro de 2021;26(3):242&ndash;68.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">9. Sutton D, Visintini S. Off-label use of intravenous immunoglobulin for neurological conditions: a review of clinical effectiveness. 2018;</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Jo2Tky">10. McCrone P, Chisholm D, Knapp M, Hughes R, Comi G, Dalakas MC, et al. Cost&ndash;utility analysis of intravenous immunoglobulin and prednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Eur J Neurol. 2003;10(6):687&ndash;94.</a></p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">Trata-se de paciente portador de polineuropatia inflamat&oacute;ria desmielinizante inflamat&oacute;ria cr&ocirc;nica (PIDC). Consta em laudo (Evento 1, ATESTMED5) que paciente iniciou com quadro de perda de for&ccedil;a nos quatro membros h&aacute; cerca de um ano. Atualmente, o paciente apresenta perda de for&ccedil;a distal em membros inferiores, deambulando com apoio. Apresenta hipoestesias e parestesias distais. N&atilde;o constam tratamentos realizados previamente; conforme laudo, paciente tem contraindica&ccedil;&atilde;o para uso de corticoterapia devido a comorbidades (hipertens&atilde;o arterial sist&ecirc;mica, infarto agudo do mioc&aacute;rdio e comorbidades &oacute;sseas - sem maiores especifica&ccedil;&otilde;es). Paciente realizou eletroneuromiografia constatando polineuropatia sensitiva e motora, com padr&atilde;o desmielinizante e axonal, cr&ocirc;nica e sim&eacute;trica, compat&iacute;vel com PIDC. Neste contexto, pleiteia imunoglobulina.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A PIDC &eacute; uma doen&ccedil;a que acomete, de forma progressiva, os nervos perif&eacute;ricos e as ra&iacute;zes nervosas, determinando como principal sintoma a perda de for&ccedil;a <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?do2SfP">[1]</a>. Trata-se de uma doen&ccedil;a rara, com incid&ecirc;ncia de 0,7 a 10,3 casos a cada 100.000 habitantes, que &eacute; quatro vezes mais frequente em homens e que se torna mais frequente com a idade. Tipicamente, manifesta-se com sintomas motores e sensoriais sim&eacute;tricos, que pioram progressivamente ao longo de semanas a anos. Os sintomas motores podem ser tanto &lsquo;proximais&rsquo; (paciente apresenta dificuldade em levantar-se sem apoio, subir e descer escadas) quanto &lsquo;distais&rsquo; (dificuldade em andar na ponta dos p&eacute;s ou sob os calcanhares, incapacidade de abrir potes ou levantar jarras). O acometimento de nervos cranianos, mais raro, ocorre em 10 a 20% dos casos. S&atilde;o descritas formas variantes desta entidade nosol&oacute;gica com acometimento assim&eacute;trico, focal, predominantemente distal, predominantemente motor ou predominantemente sensitivo <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?xcrXSb">[2]</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Atualmente, embora n&atilde;o exista um padr&atilde;o ouro para o diagn&oacute;stico, tem-se o entendimento que os seguintes crit&eacute;rios s&atilde;o necess&aacute;rios: progress&atilde;o dos sintomas ao longo de 2 meses, perda de for&ccedil;a como o sinal ou sintoma mais proeminente, acometimento sim&eacute;trico de bra&ccedil;os e pernas, redu&ccedil;&atilde;o dos reflexos tendinosos, aumento da concentra&ccedil;&atilde;o liqu&oacute;rica de prote&iacute;nas sem aumento da celularidade do l&iacute;quor, evid&ecirc;ncia de neuropatia desmielinizante, bi&oacute;psia de nervo demonstrando desmieliniza&ccedil;&atilde;o focal e ataxia de marcha pela perda das fibras nervosas de sensibilidade <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Dna68s">[1]</a>. Como este diagn&oacute;stico depende, em grande parte, de crit&eacute;rios cl&iacute;nicos, existe risco de estabelecimento err&ocirc;neo deste diagn&oacute;stico. Fatores que est&atilde;o relacionados ao sobrediagn&oacute;stico s&atilde;o: incapacidade de identificar sintomas e sinais causados pela PIDC, estudos eletrodiagn&oacute;stico inadequado ou dificuldade em interpretar seu resultado, incapacidade em se aderir a crit&eacute;rios diagn&oacute;sticos, &ecirc;nfase demasiada em n&iacute;veis de proteinorraquia lim&iacute;trofes e confian&ccedil;a excessiva em medidas subjetivas de resposta terap&ecirc;utica.</p>

<p style="text-align: justify;">Entre as modalidades terap&ecirc;uticas preconizadas para o tratamento da PIDC est&atilde;o o uso de corticoides, plasmaf&eacute;rese e imunoglobulina humana endovenosa <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ge1ssO">[1&ndash;3]</a>. Sabe-se, contudo, que cerca de 30% dos pacientes atingir&atilde;o remiss&atilde;o duradoura da doen&ccedil;a ou cura (i.e. manter-se 5 anos ou mais assintom&aacute;ticos e sem tratamento) e por outro lado 10 a 15% dos pacientes apresentar&atilde;o doen&ccedil;a refrat&aacute;ria a tratamento com imunoglobulina humana endovenosa, corticoides e plasmaferese. Em estudo que avaliou a aferi&ccedil;&atilde;o de desfechos a longo prazo para a PIDC, entre 106 pacientes avaliados ap&oacute;s um seguimento mediano de 6,4 anos, 11% dos pacientes apresentavam crit&eacute;rio de &ldquo;cura&rdquo; (&gt; 5 anos sem tratamento, com doen&ccedil;a est&aacute;vel ou assintom&aacute;tico) e 20% apresentavam crit&eacute;rio de &ldquo;remiss&atilde;o&rdquo; (doen&ccedil;a est&aacute;vel ou assintom&aacute;tico &lt; 5 anos sem tratamento) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?dvLXQj">[4]</a>.</p>

Anexos

Nota Técnica 348698

PDF Nota Técnica