Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
353735	Produto - maralixibat.	Não favorável	Finalizada em 26/05/2025 16:53:59	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 353735

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O produto está inserido no SUS? *

O produto está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">&nbsp;antihistam&iacute;nicos e tratamento de suporte.</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O maralixibat &eacute; um inibidor do transporte ileal de &aacute;cidos biliares que atua no transportador apical de &aacute;cidos biliares dependente de s&oacute;dio (1).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O estudo pivotal deste medicamento para tratamento de pacientes com s&iacute;ndrome de Alagille foi publicado em 2021 (estudo ICONIC) (3). Trata-se de um ensaio cl&iacute;nico de fase 2b, randomizado, controlado por placebo, com per&iacute;odo de retirada (RWD), com extens&atilde;o aberta em crian&ccedil;as (de 1 a 18 anos) com s&iacute;ndrome de Alagille. Os participantes eleg&iacute;veis apresentavam n&iacute;veis mais de tr&ecirc;s vezes superiores aos n&iacute;veis normais de &aacute;cido biliar s&eacute;rico (sBA) e prurido intrat&aacute;vel. Ap&oacute;s 18 semanas de maralixibat 380 &mu;g/kg uma vez por dia, os participantes foram designados aleatoriamente (1:1) para continuar maralixibat ou receber placebo por 4 semanas. Posteriormente, todos os participantes receberam maralixibat em regime aberto at&eacute; &agrave; semana 48. Durante a extens&atilde;o a longo prazo (204 semanas notificadas), as doses foram aumentadas at&eacute; 380 &mu;g/kg duas vezes por dia. O desfecho prim&aacute;rio foi a altera&ccedil;&atilde;o m&eacute;dia do sBA durante o RWD em participantes com redu&ccedil;&atilde;o de pelo menos 50% do sBA at&eacute; a semana 18. O prurido colest&aacute;tico foi avaliado usando escalas de 0 a 4 avaliadas pelo observador, pelo paciente e pelo m&eacute;dico. Trinta e um pacientes (idade m&eacute;dia de 5,4 anos [DP 4,25]) foram inscritos e 28 analisados na semana 48. No per&iacute;odo randomizado de retirada do medicamento, os participantes que mudaram para placebo tiveram aumentos significativos em sBA (94 &mu;mol/L, IC95% 23 a 164) e prurido (1,7 pontos, IC95% 1,2 a 2,2), enquanto os participantes que continuaram maralixibat mantiveram o efeito do tratamento. Desde o in&iacute;cio at&eacute; a semana 48, a sBA (-96 &mu;mol/L, -162 a -31) e o prurido (-1,6 pts, -2,1 a -1,1) melhoraram. Nos participantes que continuaram at&eacute; &agrave; semana 204 (n=15) todas as melhorias foram mantidas. Maralixibat foi bem tolerado. Os eventos adversos mais frequentes foram relacionados ao trato gastrointestinal. A maioria dos eventos adversos foram de natureza autolimitada e de gravidade leve a moderada.</p>

<p style="text-align: justify;">Uma segunda an&aacute;lise deste mesmo estudo, com objetivo de avaliar a qualidade de vida relacionada &agrave; sa&uacute;de (QVRS) foi publicado em 2023 (4). Esta an&aacute;lise utilizou dados do ensaio ICONIC e a resposta ao tratamento clinicamente significativa ao maralixibat foi definida a priori como uma redu&ccedil;&atilde;o &ge;1 ponto na pontua&ccedil;&atilde;o Itch-Reported Outcome, desde o in&iacute;cio at&eacute; a semana 48. A QVRS foi avaliada usando o Pediatric Quality of Life Inventory Generic Core, Family Impact, e escores da escala Multidimensional de Fadiga, coletados por meio do cuidador. A diferen&ccedil;a m&iacute;nima clinicamente importante para a QVRS variou de 4 a 5 pontos, dependendo da escala. Vinte dos 27 pacientes (74%) inclu&iacute;dos nesta an&aacute;lise alcan&ccedil;aram uma resposta ao tratamento com resultados relatados por prurido na semana 48. A altera&ccedil;&atilde;o m&eacute;dia (DP) no escore de fadiga multidimensional foi de +25,8 (23,0) para respondedores vs - 3,1 (19,8) para n&atilde;o respondedores (P=0,03). Mudan&ccedil;as m&eacute;dias menores e n&atilde;o estatisticamente significativas foram observadas para os escores Gen&eacute;ricos e de Impacto Familiar do Pediatric Quality of Life Inventory. Controlando a pontua&ccedil;&atilde;o inicial do Impacto Familiar, as pontua&ccedil;&otilde;es do Impacto Familiar dos respondentes aumentaram em m&eacute;dia 16,9 pontos ao longo de 48 semanas em compara&ccedil;&atilde;o com os n&atilde;o respondedores (P=0,05). Estimativas pontuais menores e n&atilde;o estatisticamente significativas foram observadas para os escores N&uacute;cleo Gen&eacute;rico e Fadiga Multidimensional do Pediatric Quality of Life Inventory.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Em uma segunda publica&ccedil;&atilde;o, foi descrita a combina&ccedil;&atilde;o de resultados de dois ensaios cl&iacute;nicos randomizados, controlados por placebo, com fases de extens&atilde;o subsequentes que investigaram o impacto do maralixibat em crian&ccedil;as com colestase grave secund&aacute;ria &agrave; S&iacute;ndrome de Alagille (n=57) (4). Os desfechos prim&aacute;rios foram medidas de prurido (ItchRO[Obs]) e escala cl&iacute;nica de arranh&otilde;es (CSS), e qualidade de vida (QV) (Parent PedsQL e m&oacute;dulo Multidimensional Fatigue Scale [MFS] em escala 0 -100 com aumento da QV) na semana 48 da fase de extens&atilde;o em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; linha de base dos ensaios controlados por placebo (semana 13). Na semana 48, foram observadas melhorias m&eacute;dias de m&iacute;nimos quadrados (IC95%) estatisticamente e clinicamente significativas no prurido e na qualidade de vida (ItchRO[Obs] -1,59 [-1,81 a -1,36], CSS -1,36 [-1,67 a -1,05], PedsQL +10,17 [4,48 a 15,86] e fadiga multidimensional [MFS] +13,97 [7,85 a 20,08]). Na semana 48, os &aacute;cidos biliares s&eacute;ricos, a contagem de plaquetas e o colesterol diminu&iacute;ram, enquanto a alanina aminotransferase aumentou e a bilirrubina total e a albumina permaneceram est&aacute;veis. As altera&ccedil;&otilde;es foram duradouras na semana 72 e no final do tratamento. N&atilde;o houve mortes; dois participantes foram submetidos a transplante de f&iacute;gado. O medicamento do estudo foi descontinuado em nove participantes ap&oacute;s eventos adversos.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">N&atilde;o encontramos estudos avaliando o uso do maralixibat em compara&ccedil;&atilde;o com outras terapias dispon&iacute;veis.</p>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Item</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Descri&ccedil;&atilde;o</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Quantidade</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Valor unit&aacute;rio</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Valor Total</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Marilixibat</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Livmarli 9,5mg/ml - Frasco com 30ml</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">6</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 223.335,12</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 1.340.010,72</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Uma vez que o medicamento n&atilde;o est&aacute; registrado na ANVISA, n&atilde;o h&aacute; comercializa&ccedil;&atilde;o do mesmo no Brasil. Por isso, apresentamos na tabela acima o or&ccedil;amento com menor custo anexado ao processo. Cabe ressaltar que, uma vez que trata-se de importa&ccedil;&atilde;o, este custo pode variar de acordo com o c&acirc;mbio em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; moeda estrangeira do or&ccedil;amento.</p>

<p style="text-align: justify;">O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), da Inglaterra, tem avalia&ccedil;&atilde;o em curso ainda sem resultados publicados e com perspectiva de publica&ccedil;&atilde;o em junho de 2024 (6).</p>

<p style="text-align: justify;">O Canadian Agency for Drugs &amp; Technologies in Health (CADTH), do Canad&aacute;, tem uma recomenda&ccedil;&atilde;o incial de que o maralixibat n&atilde;o seja reembolsado por prurido colest&aacute;tico em pacientes com s&iacute;ndrome de Alagille. O comit&ecirc; reconheceu que o prurido pode ser um sintoma grave da s&iacute;ndrome e que as op&ccedil;&otilde;es de tratamento atuais geralmente n&atilde;o s&atilde;o eficazes. Contudo, com base nas evid&ecirc;ncias revisadas, o comit&ecirc; identificou diversas limita&ccedil;&otilde;es nas evid&ecirc;ncias que n&atilde;o permitiram conclus&otilde;es sobre se o maralixibat proporcionar&aacute; benef&iacute;cios aos pacientes no mundo real (7).</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">&nbsp;redu&ccedil;&atilde;o no prurido e nos n&iacute;veis de bilirrubinas s&eacute;ricas em rela&ccedil;&atilde;o ao placebo, com algum impacto em qualidade de vida. Benef&iacute;cio incerto em rela&ccedil;&atilde;o a outras terapias dispon&iacute;veis.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">H&aacute; escassa evid&ecirc;ncia sugerindo que o maralixibat leve a redu&ccedil;&atilde;o dos n&iacute;veis de bilirrubinas s&eacute;ricas e do prurido em pacientes com s&iacute;ndrome de Alagille. No entanto, trata-se de somente um ensaio cl&iacute;nico randomizado, financiado pelo fabricante, em compara&ccedil;&atilde;o com placebo. N&atilde;o h&aacute; estudos avaliando o efeito do maralixibat em compara&ccedil;&atilde;o com outras terapias dispon&iacute;veis.</p>

<p style="text-align: justify;">Ainda, n&atilde;o fica claro que o caso em tela esgotou outras op&ccedil;&otilde;es terap&ecirc;uticas, tendo em vista que n&atilde;o foram descritos tratamentos utilizados para o controle do prurido.</p>

<p style="text-align: justify;">Cabe tamb&eacute;m salientar tamb&eacute;m que se trata de medicamento que não está aprovado pela ANVISA, de maneira que seus potenciais riscos não foram avaliados pelo nosso órgão regulador.</p>

<p style="text-align: justify;">Por fim, trata-se de um tratameno de alto custo com alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio e mesmo uma decis&atilde;o isolada como a que se aprecia, pode impacatar na destina&ccedil;&atilde;o adequada de recursos p&uacute;blicos com preju&iacute;zos &agrave; toda popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo SUS. Ressaltamos a imprescindibilidade da considera&ccedil;&atilde;o dessas quest&otilde;es, n&atilde;o s&oacute; na defini&ccedil;&atilde;o de pol&iacute;tica de sa&uacute;de p&uacute;blica mas tamb&eacute;m em decis&otilde;es individuais, sob risco de inadvertidamente prover atendimento privilegiado, com recursos p&uacute;blicos extra&iacute;dos da coletividade - recursos p&uacute;blicos que, mesmo em pa&iacute;ses ricos, s&atilde;o finitos e possuem destina&ccedil;&otilde;es or&ccedil;ament&aacute;rias espec&iacute;ficas com pouca margem de realoca&ccedil;&atilde;o, e cuja destina&ccedil;&atilde;o inadequada pode acarretar preju&iacute;zos &agrave; toda popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo SUS.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<ol>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Kohut TJ. Loomes KM. Alagille Syndrome. 2023. UpToDate [Internet]. Dispon&iacute;vel em: <a href="https://www.uptodate.com/contents/alagille-syndrome">https://www.uptodate.com/contents/alagille-syndrome</a>&nbsp;</p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Alagille Syndrome: A Focused Review on Clinical Features, Genetics, and Treatment. Semin Liver Dis. 2021;41(4):525-537. doi:10.1055/s-0041-1730951</p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Gonzales E, Hardikar W, Stormon M, Baker A, Hierro L, Gliwicz D, Lacaille F, Lachaux A, Sturm E, Setchell KDR, Kennedy C, Dorenbaum A, Steinmetz J, Desai NK, Wardle AJ, Garner W, Vig P, Jaecklin T, Sokal EM, Jacquemin E. Efficacy and safety of maralixibat treatment in patients with Alagille syndrome and cholestatic pruritus (ICONIC): a randomised phase 2 study. Lancet. 2021 Oct 30;398(10311):1581-1592.</p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Kamath BM, Goldstein A, Howard R, Garner W, Vig P, Marden JR, Billmyer E, Anderson A, Kirson N, Jacquemin E, Gonzales E. Maralixibat Treatment Response in Alagille Syndrome is Associated with Improved Health-Related Quality of Life. J Pediatr. 2023 Jan;252:68-75.e5.</p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Shneider BL, Spino CA, Kamath BM, Magee JC, Ignacio RV, Huang S, Horslen SP, Molleston JP, Miethke AG, Kohli R, Leung DH, Jensen MK, Loomes KM, Karpen SJ, Mack C, Rosenthal P, Squires RH, Baker A, Rajwal S, Kelly D, Sokol RJ, Thompson RJ, for ChiLDReN and UK IMAGO/IMAGINE Investigators. Impact of long-term administration of maralixibat on children with cholestasis secondary to Alagille syndrome. Hepatol Commun. 2022;6(8):1922.&nbsp;</p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">National Institute for Health and Care Excellence. Maralixibat for treating cholestatic pruritus in Alagille Syndrome. ID3941. In development [GID-TA10832]. Expected publication date: 24 June 2024. Dispon&iacute;vel em <a href="https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ta10832">https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ta10832</a>&nbsp;</p>
	</li>
	<li>
	<p style="text-align: justify;">Canadian Agency for Drugs &amp; Technologies in Health. Maralixibat. Dispon&iacute;vel em <a href="https://www.cadth.ca/maralixibat">https://www.cadth.ca/maralixibat</a>&nbsp;</p>
	</li>
</ol>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">Trata-se de paciente portador de s&iacute;ndrome de Alagille, com diagn&oacute;stico realizado por meio de teste gen&eacute;tico (Evento 1, OUT9), com cl&iacute;nica compat&iacute;vel. Consta que paciente tem bom funcionamento hep&aacute;tico, n&atilde;o sendo indicado neste momento transplante hep&aacute;tico. Apresenta colestase e prurido persistente e de dif&iacute;cil controle; n&atilde;o est&atilde;o descritas medidas terap&ecirc;uticas em uso para controle do prurido. Neste contexto, pleiteia maralixibat para controle do prurido.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A s&iacute;ndrome de Alagille &eacute; uma doen&ccedil;a gen&eacute;tica, autoss&ocirc;mica dominante, que consiste em variantes patog&ecirc;nicas do gene JAG1. Clinicamente, a s&iacute;ndrome pode se manifestar desde uma forma subcl&iacute;nica at&eacute; insufici&ecirc;ncia hep&aacute;tica e doen&ccedil;a card&iacute;aca amea&ccedil;adora &agrave; vida. A manifesta&ccedil;&atilde;o cl&iacute;nica mais comum &eacute; colestase, se apresentando como hiperbilirrubinemia no per&iacute;odo neonatal. Em alguns pacientes, a colestase melhora espontaneamente durante a inf&acirc;ncia; em outros, h&aacute; progress&atilde;o de doen&ccedil;a hep&aacute;tica. Nestes casos, os pacientes costumam manifestar prurido (que com frequ&ecirc;ncia &eacute; debilitante), defici&ecirc;ncia de vitaminas lipossol&uacute;veis, desnutri&ccedil;&atilde;o e retardo do crescimento. Ainda, pacientes com a s&iacute;ndrome podem apresentar anomalia card&iacute;aca cong&ecirc;nita, sendo a mais comum hipoplasia de art&eacute;ria pulmonar. Outras manifesta&ccedil;&otilde;es extra-hep&aacute;ticas da doen&ccedil;a incluem displasia renal, anormalidades musculoesquel&eacute;ticas e oftalmol&oacute;gicas, e d&eacute;ficit cognitivo (1,2).&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O diagn&oacute;stico da s&iacute;ndrome &eacute; realizado por teste gen&eacute;tico. O tratamento da condi&ccedil;&atilde;o envolve controle do prurido, que costuma ocorrer em 80% dos pacientes. Medicamentos utilizados no controle do prurido incluem &aacute;cido ursodesoxic&oacute;lico, antihistam&iacute;nicos, rifampicina, naltrexona, sertralina, colestiramina e maralixibat. Al&eacute;m disso, o tratamejto da condi&ccedil;&atilde;o exige controle nutricional e transplante hep&aacute;tico em casos refrat&aacute;rios (1).</p>

Anexos

Nota Técnica 353735

PDF Nota Técnica