Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
354815-A	Medicamento - MESILATO DE DABRAFENIBE	Não favorável	Finalizada em 28/05/2025 13:27:34	Ver Nota
354815-B	Medicamento - DIMETILSULFÓXIDO DE TRAMETINIBE	Não favorável	Finalizada em 28/05/2025 13:27:26	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

Mesilato de dabrafenibe, contínuo. Tomar 150 mg duas vezes ao dia.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align:justify">sim, h&aacute; disponibilidade de tratamento com quimioterapia sist&ecirc;mica e tamb&eacute;m existe a possibilidade de ser institu&iacute;do suporte cl&iacute;nico exclusivo.</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align:justify">O dabrafenibe e trametinibe s&atilde;o medicamentos denominados de terapia-alvo porque agem diretamente na via de sinaliza&ccedil;&atilde;o celular respons&aacute;vel pela neoplasia <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?JYZATh">(9)</a>. Por esse motivo, s&atilde;o efetivos apenas em pacientes com muta&ccedil;&atilde;o V600E no gene BRAF. A muta&ccedil;&atilde;o no proto-oncogene B-raf altera a produ&ccedil;&atilde;o das prote&iacute;nas quinase serina-treonina BRAF <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?6ZZlxZ">(9&ndash;11)</a>. As prote&iacute;nas BRAF, quando ativas, agem fosforilando e, consequentemente, acionando prote&iacute;nas quinase ativadas por mit&oacute;geno (MEK1 e MEK2). Ambas s&atilde;o respons&aacute;veis pela prolifera&ccedil;&atilde;o celular independente de fatores de crescimento caracter&iacute;stica das neoplasias malignas. O medicamento dabrafenibe age promovendo inibi&ccedil;&atilde;o de sinaliza&ccedil;&atilde;o BRAF, enquanto que o trametinibe inibe a via de sinaliza&ccedil;&atilde;o das prote&iacute;nas MEK1 e MEK2. Dessa forma, tanto dabrafenibe quanto trametinibe agem desacelerando o crescimento tumoral.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">Inicialmente, foi evidenciada a seguran&ccedil;a <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ytfGQ0">(11)</a> e superioridade <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?x9VAP0">(12,13)</a> do uso de dabrafenibe em monoterapia comparado &agrave; quimioterapia padr&atilde;o com dacarbazina. Ensaio cl&iacute;nico randomizado (NCT 01227889), de fase 3, aberto e multic&ecirc;ntrico randomizou (3:1) pacientes em dois grupos: 187 receberam dabrafenibe e 63 dacarbazina <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?1ujy6u">(13)</a>. Diagnosticados com melanoma em est&aacute;gio avan&ccedil;ado, todos os pacientes eram maiores de 18 anos, portadores de muta&ccedil;&atilde;o BRAF V600E e apresentavam-se em bom estado geral, com suficiente reserva funcional. Os pacientes que utilizaram dabrafenibe tiveram tempo de sobrevida livre da progress&atilde;o da doen&ccedil;a superior aos demais pacientes (5,1 meses vs. 2,7 meses; HR 0,3; IC95% de 0,18 a 0,51; P&lt;0,001). Efeitos adversos associados ao medicamento ocorreram predominantemente nos pacientes tratados com dabrafenibe (53% vs. 44%). Os efeitos adversos mais comumentemente relacionados ao uso de dabrafenibe foram rash cut&acirc;neo, febre, fadiga, artralgia e cefaleia; enquanto que pacientes expostos &agrave; dacarbazina exibiram n&aacute;usea, v&ocirc;mitos, neutropenia, fadiga e astenia. Em seguida, percebeu-se que a maioria dos pacientes desenvolveu resist&ecirc;ncia ao tratamento em monoterapia com dabrafenibe, limitando o ganho de sobrevida livre de doen&ccedil;a a cerca de 6 meses <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?9HzhrQ">(13,14)</a>. Em acr&eacute;scimo, o uso de inibidores da BRAF em monoterapia causou aumento paradoxal de atividade de outras vias de sinaliza&ccedil;&atilde;o celular <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qb0ekV">(13)</a>, o que foi associado ao desenvolvimento de neoplasias secund&aacute;rias ao tratamento, como o carcinoma epitelial escamoso <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ah9v43">(15)</a>.</p>

<p style="text-align:justify">Paralelamente, verificou-se que o trametinibe em monoterapia aumenta a sobrevida global de pacientes, sem acionar paradoxalmente outras vias de sinaliza&ccedil;&atilde;o. Em ensaio cl&iacute;nico randomizado (NCT 01245062), de fase 3, incluiu-se (2:1) pacientes com boa reserva funcional, diagnosticados com melanoma em est&aacute;gio avan&ccedil;ado com muta&ccedil;&atilde;o V600E no gene BRAF, em dois grupos: 214 receberam trametinibe e 108, quimioterapia padr&atilde;o (ou dacarbazine ou paclitaxel) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?op8hQ9">(16)</a>. Constatou-se aumento da sobrevida livre da progress&atilde;o da doen&ccedil;a em pacientes que utilizaram trametinibe (4,8 meses vs. 1,5 meses; HR 0,54; IC95% de 0,32 a 0,92) comparado &agrave; quimioterapia padr&atilde;o. Os principais efeitos adversos, no grupo do trametinibe, foram: rash cut&acirc;neo, diarr&eacute;ia, edema perif&eacute;rico, redu&ccedil;&atilde;o assintom&aacute;tica da fra&ccedil;&atilde;o de eje&ccedil;&atilde;o card&iacute;aca e toxicidade ocular. Neoplasias epiteliais secund&aacute;rias como consequ&ecirc;ncia do tratamento n&atilde;o foram observadas.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">Por fim, avaliou-se a combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe e trametinibe com a finalidade de atrasar o desenvolvimento de resist&ecirc;ncia ao tratamento e reduzir o risco de neoplasias secund&aacute;rias. Ensaio cl&iacute;nico randomizado, de fase 3, duplo cego comparou a combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe e trametinibe com o uso de dabrafenibe em monoterapia randomizando 423 (1:1) pacientes diagnosticados com melanoma metast&aacute;tico avan&ccedil;ado, muta&ccedil;&atilde;o BRAF V600E, e com boa reserva funcional <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?WH2nu9">(17)</a>. Pacientes que receberam a combina&ccedil;&atilde;o apresentaram sobrevida global mais longa (25,1 meses vs. 18,7 meses; HR 0,71; IC95% de 0,55 a 0,92; P=0,017). A sobrevida livre da progress&atilde;o da doen&ccedil;a tamb&eacute;m foi superior em pacientes tratados com a combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe e trametinibe (11,0 meses vs. 8,8 meses; HR 0,67; IC95% de 0,53 a 0,84; P&lt;0,001). A frequ&ecirc;ncia de efeitos adversos foi similar entre os grupos (87% vs. 90%), bem como a propor&ccedil;&atilde;o de intercorr&ecirc;ncias graves (33% vs. 32%).</p>

<p style="text-align:justify">Revis&atilde;o sistem&aacute;tica, publicada pelo grupo Cochrane em 2018, incluiu ensaios cl&iacute;nicos randomizados acerca de tratamentos sist&ecirc;micos para melanoma metast&aacute;tico irressec&aacute;vel <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?2T9yBm">(10)</a>. Dados de quatro ensaios cl&iacute;nicos randomizados, totalizando 1.784 pacientes, evidenciaram que a combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe com trametinibe para pacientes com muta&ccedil;&atilde;o BRAF promove aumento de sobrevida global (HR de 0,70; IC95% de 0,59 a 0,82) e de sobrevida livre de progress&atilde;o de doen&ccedil;a (HR 0,56; IC95% de 0,44 a 0,71), sem elevar significativamente efeitos adversos (RR 1,01; IC95% de 0,85 a 1,20), quando comparada &agrave; quimioterapia com dacarbazina.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">Parecer da CONITEC avaliou em 2019 as compara&ccedil;&otilde;es poss&iacute;veis entre vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe e trametinibe, e entre pembrolizumabe, nivolumabe e ipilimimabe, em monoterapia e em terapia combinada, comparativamente com a dacarbazina, nos desfechos de efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a para tratamento de primeira linha de melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o cir&uacute;rgico (irressec&aacute;vel) e metast&aacute;tico <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?MIGU87">(1,7)</a>. A comiss&atilde;o tamb&eacute;m avaliou a redu&ccedil;&atilde;o do risco de morte em at&eacute; 46% (27% no pior cen&aacute;rio) com o uso da combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe com trametinibe quando comparado &agrave; dacarbazina; no entanto, outras alternativas tamb&eacute;m apresentaram superioridade em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; mesma refer&ecirc;ncia. As imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe tiveram redu&ccedil;&atilde;o do risco de morte estimada em 54% (41% no pior cen&aacute;rio). As conclus&otilde;es da an&aacute;lise da CONITEC s&atilde;o no sentido de que n&atilde;o existiram evid&ecirc;ncias de diferen&ccedil;a entre alternativas das mesmas classes de tratamento <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?UNJC7S">(1,7)</a>.&nbsp;</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">Item</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Descri&ccedil;&atilde;o</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Quantidade</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Valor unit&aacute;rio</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">Valor Total</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">MESILATO DE DABRAFENIBE</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">50 MG CAP DURA CT FR PLAS OPC X 120</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">19</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 23.039,84</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 437.756,96</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">DIMETILSULF&Oacute;XIDO DE TRAMETINIBE</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">2 MG COM REV CT FR PLAS PEAD OPC X 30</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">13</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 19.866,01</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align:center">R$ 258.258,13</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align:center">Total Anual</p>
			</td>
			<td colspan="4">
			<p style="text-align:center">R$ 696.015,09</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align:justify">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align:justify">O dabrafenibe &eacute; produzido pela empresa Novartis Bioci&ecirc;ncias S.A. sob o nome comercial Tafinlar&reg; na forma farmac&ecirc;utica de comprimidos de 50 e 75 mg. O trametinibe &eacute; produzido pela empresa Novartis Bioci&ecirc;ncias S.A. sob o nome comercial Mekinist&reg; na forma farmac&ecirc;utica de comprimidos de 0,5 e 2 mg. Em consulta &agrave; tabela CMED em mar&ccedil;o de 2025 e com os dados de prescri&ccedil;&atilde;o juntados ao processo, foi elaborada a tabela acima estimando o custo anual do tratamento.</p>

<p style="text-align:justify">Em dezembro de 2019, a CONITEC apresentou resultados de an&aacute;lise econ&ocirc;mica conduzida para avaliar a custo-efetividade de imunoterapia e terapias-alvo, entre elas, dabrafenibe e trametinibe, como tratamento de primeira linha para o melanoma metast&aacute;tico n&atilde;o-cir&uacute;rgico <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?dNUJZo">(1)</a>. Cabe ressaltar que a avalia&ccedil;&atilde;o do dabrafenibe/trametinibe e vemurafenibe e cobimetinibe foi feita apenas para aqueles pacientes portadores de muta&ccedil;&atilde;o no gene BRAF. A perspectiva adotada foi a do SUS, considerando apenas custos diretos, com horizonte temporal de 10 anos. O desfecho de efetividade foi anos de vida ajustados por qualidade (QALY). Apesar da efic&aacute;cia superior &agrave; dacarbazina, nenhuma das tecnologias, incluindo dabrafenibe e trametinibe, apresentaram raz&atilde;o incremental de custo-efetividade (RCEI) menor que o limiar de tr&ecirc;s vezes o nosso PIB per capita. Ainda, os resultados da avalia&ccedil;&atilde;o determin&iacute;stica mostraram como estrat&eacute;gias n&atilde;o dominadas a terapia padr&atilde;o com dacarbazina, o ipilimumabe em monoterapia, o nivolumabe em monoterapia e a associa&ccedil;&atilde;o entre ipilimumabe e nivolumabe, enquanto as associa&ccedil;&otilde;es vemurafenibe + cobimetinibe e dabrafenibe + trametinibe sofreram domin&acirc;ncia estendida. A curva de aceitabilidade comparando todas as alternativas mostrou a associa&ccedil;&atilde;o entre ipilimumabe e nivolumabe como a &uacute;nica estrat&eacute;gia capaz de ter mais de 50% das simula&ccedil;&otilde;es custo-efetivas al&eacute;m da dacarbazina.</p>

<p style="text-align:justify">Em seu parecer final, a CONITEC deliberou pela incorpora&ccedil;&atilde;o da classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o-cir&uacute;rgico e metast&aacute;tico. A Portaria SCTIE/MS n&ordm; 23, de 4 de agosto de 2020, tornou p&uacute;blica a decis&atilde;o de incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o-cir&uacute;rgico e metast&aacute;tico. H&aacute; PCDT recentemente publicado que orienta o tratamento do melanoma cut&acirc;neo no SUS <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?l3ZEpV">(8)</a>.</p>

<p style="text-align:justify">Revis&atilde;o sistem&aacute;tica, publicada em 2017, avaliou a custo-efetividade do uso de terapias-alvo no manejo de melanoma metast&aacute;tico no contexto do sistema de sa&uacute;de da Noruega <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?HpTa54">(18)</a>. Constatou-se que nenhuma das alternativas medicamentosas &agrave; quimioterapia padr&atilde;o foi custo-efetiva. Outra revis&atilde;o sistem&aacute;tica, publicada em 2020, buscou estudos de custo-efetividade acerca de op&ccedil;&otilde;es medicamentosas para pacientes diagnosticados com melanoma avan&ccedil;ado no contexto do sistema de sa&uacute;de da Irlanda <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?2x9RK7">(19)</a>. Foi identificado apenas um estudo avaliando a combina&ccedil;&atilde;o dabrafenibe e trametinibe. Apesar de elevar a sobrevida global e a sobrevida livre de progress&atilde;o de doen&ccedil;a, a an&aacute;lise de custo-efetividade mostrou-se desfavor&aacute;vel.</p>

<p style="text-align:justify">Nessa linha, o Cons&oacute;rcio Escoc&ecirc;s de Medica&ccedil;&otilde;es (do ingl&ecirc;s, Scottish Medicines Consortium) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?84uS5W">(20)</a>, a Ag&ecirc;ncia Canadense de Medicamentos e Tecnologias em Sa&uacute;de (do ingl&ecirc;s, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?XKVgZX">(21)</a> e o Instituto Nacional de Sa&uacute;de e Cuidados de Excel&ecirc;ncia do governo brit&acirc;nico (do ingl&ecirc;s, National Institute for Health and Care Excellence) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?lOBCj4">(22)</a> recomendaram a incorpora&ccedil;&atilde;o da combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe com trametinibe para tratamento de melanoma metast&aacute;tico com muta&ccedil;&atilde;o no gene BRAF apenas mediante desconto confidencial apresentado pela empresa fornecedora.&nbsp;</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align:justify">aumento de sobrevida global e de sobrevida livre de progress&atilde;o de doen&ccedil;a, sem elevar significativamente os efeitos adversos, quando comparada &agrave; quimioterapia com dacarbazina. Incerteza quando comparada a outros tratamentos imunoter&aacute;picos.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align:justify">Existe evid&ecirc;ncia de boa qualidade metodol&oacute;gica demonstrando que a combina&ccedil;&atilde;o de dabrafenibe e trametinibe &eacute; eficaz quando comparada &agrave; quimioterapia para o tratamento de pacientes com melanoma metast&aacute;tico avan&ccedil;ado com muta&ccedil;&atilde;o V600E no gene BRAF.</p>

<p style="text-align:justify">Entretanto, o f&aacute;rmaco pleiteado apresenta um perfil de custo-efetividade muito desfavor&aacute;vel - ou seja, o benef&iacute;cio ganho com a sua incorpora&ccedil;&atilde;o n&atilde;o ultrapassa o benef&iacute;cio perdido pelo deslocamento de outras interven&ccedil;&otilde;es em sa&uacute;de que poderiam ser adquiridas com o mesmo investimento, perfazendo portanto mau uso dos recursos dispon&iacute;veis ao sistema. Ag&ecirc;ncias de avalia&ccedil;&atilde;o de tecnologias de outros pa&iacute;ses recomendaram a incorpora&ccedil;&atilde;o do f&aacute;rmaco ap&oacute;s acordo de redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o. No Brasil, o &oacute;rg&atilde;o p&uacute;blico institu&iacute;do para assessorar o Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de na incorpora&ccedil;&atilde;o de novas tecnologias no SUS (CONITEC) j&aacute; realizou sua avalia&ccedil;&atilde;o para o tratamento pleiteado, e emitiu parecer de n&atilde;o incorpora&ccedil;&atilde;o. Finalmente, o impacto or&ccedil;ament&aacute;rio da terapia pleiteado, mesmo em decis&atilde;o isolada, &eacute; elevado, com potencial de comprometimento de recursos p&uacute;blicos extra&iacute;dos da coletividade - recursos p&uacute;blicos que s&atilde;o escassos e que possuem destina&ccedil;&otilde;es or&ccedil;ament&aacute;rias com pouca margem de realoca&ccedil;&atilde;o, e cujo uso inadequado pode acarretar preju&iacute;zos a toda a popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo SUS.</p>

<p style="text-align:justify">Compreende-se o desejo do paciente e da equipe assistente de buscar tratamento para a doen&ccedil;a, no entanto, frente &agrave; estimativa de perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel; ao alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio mesmo em decis&atilde;o isolada; e &agrave; avalia&ccedil;&atilde;o com parecer desfavor&aacute;vel da Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no Sistema &Uacute;nico de Sa&uacute;de, entendemos que se imp&otilde;e o presente parecer desfavor&aacute;vel.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">1. Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC). Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o-cir&uacute;rgico e metast&aacute;tico. [Internet]. 2019. Dispon&iacute;vel em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2019/Relatorio_TerapiaAlvoImunoterapia_CP_85_2019.pdf</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">2. Instituto Nacional de C&acirc;ncer/Coordena&ccedil;&atilde;o de Preven&ccedil;&atilde;o e Vigil&acirc;ncia. Estimativa 2020: Incid&ecirc;ncia de c&acirc;ncer no Brasil. [Internet]. Dispon&iacute;vel em: https://www.inca.gov.br/estimativa/sintese-de-resultados-e-comentarios</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">3. Susan Swetter, Alan C Geller, Hensin Tsao, Rosamaria Corona. Melanoma: Clinical features and diagnosis. UpToDate Waltham, MA: UpToDate. 2020;</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">4. Instituto Nacional de C&acirc;ncer /Coordena&ccedil;&atilde;o de Preven&ccedil;&atilde;o e Vigil&acirc;ncia/Divis&atilde;o de Informa&ccedil;&atilde;o. Atlas de Mortalidade por C&acirc;ncer. [Internet]. Dispon&iacute;vel em: https://mortalidade.inca.gov.br/MortalidadeWeb/</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">5. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. The oncologist. 2011;16(1):5.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">6. Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de. Portaria SAS/MS no 357, de 8 de abril de 2013: Protocolos Cl&iacute;nicos e Diretrizes Terap&ecirc;uticas em Oncologia. [Internet]. Bras&iacute;lia &ndash; DF; 2014. Dispon&iacute;vel em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/protocolos_clinicos_diretrizes_terapeuticas_oncologia.pdf</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">7. Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC). Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avan&ccedil;ado n&atilde;o-cir&uacute;rgico e metast&aacute;tico [Internet]. 2020. Dispon&iacute;vel em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_541_TerapiaAlvo_Melanoma_Final_2020.pdf</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">8. Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC). Protocolos Cl&iacute;nicos e Diretrizes Terap&ecirc;uticas: Melanoma cut&acirc;neo [Internet]. Bras&iacute;lia &ndash; DF; 2022. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2022/20220516_ddt_melanoma_-pos-conitec.pdf</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">9. Jeffrey A Sosman, Michael B Atkins, Sonali Shah. Overview of the management of advanced cutaneous melanoma. UpToDate Waltham, MA: UpToDate [Internet]. 2023; Dispon&iacute;vel em: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-of-advanced-cutaneous-melanoma</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">10. Pasquali S, Hadjinicolaou AV, Sileni VC, Rossi CR, Mocellin S. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(2).</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">11. Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, Kim KB, Arkenau TH, Brown MP, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet. 2012;379(9829):1893&ndash;901.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">12. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (MM). 2013;</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">13. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet. 2012;380(9839):358&ndash;65.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">14. Rizos H, Menzies AM, Pupo GM, Carlino MS, Fung C, Hyman J, et al. BRAF inhibitor resistance mechanisms in metastatic melanoma: spectrum and clinical impact. Clin Cancer Res. 2014;20(7):1965&ndash;77.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">15. Oberholzer PA, Kee D, Dziunycz P, Sucker A, Kamsukom N, Jones R, et al. RAS mutations are associated with the development of cutaneous squamous cell tumors in patients treated with RAF inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):316.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">16. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367(2):107&ndash;14.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">17. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, De Braud F, Larkin J, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet. 2015;386(9992):444&ndash;51.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">18. Pike E, Hamidi V, Saeterdal I, Odgaard-Jensen J, Klemp M. Multiple treatment comparison of seven new drugs for patients with advanced malignant melanoma: a systematic review and health economic decision model in a Norwegian setting. BMJ Open. 2017;7(8):e014880.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">19. Gorry C, McCullagh L, Barry M. Economic evaluation of systemic treatments for advanced melanoma: a systematic review. Value Health. 2020;23(1):52&ndash;60.</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">20. Scottish Medicines Consortium (SMC). Trametinib (Mekinist&reg;) in combination with dabrafenib for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation. [Internet]. 2016 . Dispon&iacute;vel em: https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/trametinib-mekinist-fullsubmission-116116/</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">21. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health,&nbsp; Pan-Canadian Oncology Drug Review. Final Recommendation: dabrafenib/trametinib. [Internet]. Dispon&iacute;vel em: https://www.cadth.ca/tafinlar-mekinist-combo-metastatic-melanoma-details</a></p>

<p style="text-align:justify"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?USsCYp">22. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Trametinib in combination with dabrafenib for treating unresectable or metastatic melanoma [Internet]. 2016. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.nice.org.uk/guidance/ta396/resources/trametinib-in-combination-with-dabrafenib-for-treating-unresectable-or-metastatic-melanoma-pdf-82602913532101">https://www.nice.org.uk/guidance/ta396/resources/trametinib-in-combination-with-dabrafenib-for-treating-unresectable-or-metastatic-melanoma-pdf-82602913532101</a></p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align:justify">A parte autora, com 54 anos de idade, possui diagn&oacute;stico de melanoma maligno de pele invasor, tipo nodular, na perna esquerda com diagn&oacute;stico em outubro de 2023, apresentando muta&ccedil;&atilde;o V600E no gene BRAF (Evento 1, LAUDO11, EXMMED13). Neste mesmo m&ecirc;s, realizou ex&eacute;rese da les&atilde;o na perna. Em novembro de 2023 realizou amplia&ccedil;&atilde;o das margens e bi&oacute;psia do linfonodo sentinela, sendo um linfonodo ressecado positivo, indicando melanoma cut&acirc;neo residual e met&aacute;stase de melanoma em linfonodo sentinela, sem extens&atilde;o extranodal (Evento 1, EXMMED13). Posteriormente, em janeiro de 2024, realizou linfadenectomia inguinal (com linfonodos positivos para met&aacute;stase) e, em junho de 2024, realizou ex&eacute;rese de les&otilde;es cut&acirc;neas suspeitas, sendo classificada como doen&ccedil;a metast&aacute;tica ressecada. Em setembro de 2024 iniciou acompanhamento em protocolo de pesquisa (UPCO - R3767-ONC-2011 - pembrolizumabe versus cemeplimabe + fianlimabe) para doen&ccedil;a metast&aacute;tica. Apresentou progress&atilde;o de doen&ccedil;a local e novos n&oacute;dulos na perna esquerda em janeiro de 2025, sendo descontinuada do estudo. Neste contexto, pleiteia tratamento paliativo com dabrafenibe e trametinibe.</p>

<p style="text-align:justify">Os c&acirc;nceres de pele podem ser divididos em melanoma e n&atilde;o melanoma. Os melanomas representam 3% dos casos de c&acirc;ncer de pele no Brasil e s&atilde;o caracterizados por se originarem dos melan&oacute;citos (c&eacute;lulas produtoras de melanina). Em 2018, segundo o Instituto Nacional de C&acirc;ncer (INCA), um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele ocorreram no Brasil, com aproximadamente 78% dos casos nas regi&otilde;es Sul e Sudeste <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?BCH5Hl">(1)</a>. Sabe-se que a preval&ecirc;ncia da doen&ccedil;a est&aacute; aumentando com um risco estimado de 4,03 casos novos a cada 100 mil homens em 2020 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?yAKKWP">(2)</a>. As les&otilde;es do melanoma podem aparecer em diferentes partes do corpo, na forma de manchas, pintas ou sinais e exibem alta possibilidade de dissemina&ccedil;&atilde;o para outros &oacute;rg&atilde;os e tecidos (met&aacute;stases) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?gMW2Sp">(3)</a>. Em fun&ccedil;&atilde;o desse potencial de dissemina&ccedil;&atilde;o &agrave; dist&acirc;ncia, ele &eacute; considerado o tipo mais agressivo de tumor de pele, com alta letalidade: entre homens, em 2017, foi respons&aacute;vel pelo total de 2.067 &oacute;bitos, resultando em uma m&eacute;dia de 16,01 anos de vida perdidos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?xmZfdH">(4)</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align:justify">O estadiamento &eacute; o principal preditor de progn&oacute;stico. O diagn&oacute;stico precoce, quando a les&atilde;o ainda &eacute; pequena e localizada, torna poss&iacute;vel a ressec&ccedil;&atilde;o cir&uacute;rgica que tem inten&ccedil;&atilde;o curativa e oferece o melhor progn&oacute;stico para essa doen&ccedil;a. J&aacute; o diagn&oacute;stico de doen&ccedil;a avan&ccedil;ada, quando esta se apresenta com met&aacute;stases (est&aacute;gio IV), est&aacute; associado a um pior progn&oacute;stico e com mediana de sobrevida global de oito meses <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ZptZ8B">(4,5)</a>. De fato, apenas 10 a 25% destes pacientes estar&atilde;o vivos em cinco anos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?tsiY2z">(6)</a>.</p>

<p style="text-align:justify">A quimioterapia padr&atilde;o para doen&ccedil;a metast&aacute;tica, indicada pelas Diretrizes Diagn&oacute;sticas e Terap&ecirc;uticas em Oncologia, d&aacute;-se mais comumente com dacarbazina e n&atilde;o altera a sobrevida global <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?VuZwPY">(6)</a>. Indica-se apenas com a finalidade de palia&ccedil;&atilde;o de sintomas e aumento do tempo para recorr&ecirc;ncia. Atualmente, tanto o Grupo Brasileiro de Melanoma, quanto outros &oacute;rg&atilde;os internacionais especializados no tema n&atilde;o recomendam a quimioterapia com dacarbazina como tratamento de primeira linha, uma vez que existem novas alternativas terap&ecirc;uticas mais eficazes, como imunoterapia e terapias-alvo, que atuam sobre muta&ccedil;&otilde;es espec&iacute;ficas do tumor. Cabe ressaltar que as recomenda&ccedil;&otilde;es terap&ecirc;uticas de sociedades e outros &oacute;rg&atilde;os costumam avaliar as tecnologias de acordo com sua efic&aacute;cia e seguran&ccedil;a e nem sempre consideram a rela&ccedil;&atilde;o de custo-efetividade nas suas avalia&ccedil;&otilde;es. Em diretriz internacional, o nivolumabe em monoterapia est&aacute; listado entre op&ccedil;&otilde;es de tratamento sist&ecirc;mico <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?R2PmUu">(7)</a>.</p>

Anexos

Nota Técnica 354815

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