Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
355431-A	Medicamento - NIVOLUMABE	Não favorável	Finalizada em 29/05/2025 11:41:30	Ver Nota
355431-B	Medicamento - IPILIMUMABE	Não favorável	Finalizada em 29/05/2025 11:45:07	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

nivolumabe 240 mg a cada 2 semanas | ipilimumabe 85 mg a cada 6 semanas.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">sim, h&aacute; quimioterapia paliativa e outros tratamentos n&atilde;o medicamentosos para carcinoma de c&eacute;lulas renais.</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Os dois f&aacute;rmacos pleiteados s&atilde;o classificados como imunoterapia, uma vez que pretendem regular a imunidade anti-tumoral do paciente <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ifxQCx">(15)</a>. Esses medicamentos agem bloqueando duas mol&eacute;culas que inibem a atividade imune antitumor dos linf&oacute;citos: a prote&iacute;na 4 citot&oacute;xica associada a linf&oacute;citos T (do ingl&ecirc;s, cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 ou CTLA-4) e a prote&iacute;na 1 programada para morte celular (do ingl&ecirc;s, programmed cell death protein 1 ou PD-1). Nessa linha, o ipilimumabe &eacute; um anticorpo monoclonal que bloqueia&nbsp; a via CTLA-4 e, com isso, melhora a resposta das c&eacute;lulas imunes <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?29A9QO">(16)</a>. Enquanto que o nivolumabe &eacute; um anticorpo monoclonal que age interrompendo especificamente a intera&ccedil;&atilde;o do receptor PD-1 com seus ligantes (PD-L1 e PD-L2) e, dessa forma, aumentando a ativa&ccedil;&atilde;o e a prolifera&ccedil;&atilde;o de c&eacute;lulas imunes <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?0itgZZ">(17)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Em busca realizada em bases de dados, n&atilde;o foram encontrados estudos que abordem o uso de nivolumabe + ipilimumabe no mesmo contexto do caso em tela. Os estudos identificados reportam separadamente o tratamento de carcinoma renal avan&ccedil;ado/metast&aacute;tico e o tratamento de MPM utilizando a combina&ccedil;&atilde;o dos medicamentos em quest&atilde;o.</p>

<p style="text-align: justify;">A efic&aacute;cia da combina&ccedil;&atilde;o de nivolumabe + ipilimumabe no tratamento de pacientes com carcinoma de c&eacute;lulas renais avan&ccedil;ado ou metast&aacute;tico foi avaliada no estudo CheckMate 214 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ksQu2y">(18)</a>. Foram inclu&iacute;dos 1.096 pacientes, sem tratamento pr&eacute;vio e com boa reserva funcional. Os pacientes foram randomizados para receber nivolumabe (3 mg por quilograma de peso corporal) mais ipilimumabe (1 mg por quilograma) por via intravenosa a cada 3 semanas por quatro doses, seguido por nivolumabe (3 mg por quilograma) a cada 2 semanas ou sunitinibe (50 mg) por via oral uma vez ao dia por 4 semanas (ciclo de 6 semanas). Os desfechos prim&aacute;rios foram a sobrevida geral, a taxa de resposta objetiva e sobrevida livre de progress&atilde;o. Ap&oacute;s acompanhamento m&eacute;dio de 25,2 meses, a taxa de sobrevida global em 18 meses foi de 75% (IC95% 70 a 78) com nivolumabe + ipilimumabe e 60% (IC95% 55 a 65) com sunitinibe (HR 0,63; IC99,8% 0,44 a 0,89; P&lt;0,001). A sobrevida global mediana n&atilde;o foi alcan&ccedil;ada com nivolumabe + ipilimumabe versus 26,0 meses com sunitinibe (raz&atilde;o de risco de morte 0,63; P&lt;0,001). A taxa de resposta objetiva foi de 42% versus 27% (P&lt;0,001), e a taxa de resposta completa foi de 9% versus 1%. A sobrevida livre de progress&atilde;o mediana foi de 11,6 meses e 8,4 meses, respectivamente (raz&atilde;o de risco para progress&atilde;o da doen&ccedil;a ou morte, 0,82; P=0,03, n&atilde;o significativo pelo limite pr&eacute;-especificado de 0,009). Os eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 509 de 547 pacientes (93%) no grupo de nivolumabe + ipilimumabe e em 521 de 535 pacientes (97%) no grupo de sunitinibe; eventos de grau 3 ou 4 ocorreram em 250 pacientes (46%) e 335 pacientes (63%), respectivamente.</p>

<p style="text-align: justify;">Um seguimento deste mesmo estudo demonstrou resultados semelhantes <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?9tdI0u">(17)</a>. Agora com um acompanhamento estendido (acompanhamento m&eacute;dio de 32,4 meses) na an&aacute;lise por inten&ccedil;&atilde;o de tratar, nivolumabe e ipilimumabe mostraram maior sobrevida global (HR 0,71; IC95% 0,59 a 0,86; P=0,0003), maior sobrevida livre de progress&atilde;o (HR 0,85; IC 95% 0,73 a 0,98; P=0,027), e maior propor&ccedil;&atilde;o de pacientes que alcan&ccedil;aram uma resposta objetiva (227 [41%] de 550 vs. 186 [34%] de 546; P=0,015). Em todos os pacientes tratados, os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3-4 mais comuns no grupo nivolumabe + ipilimumabe foram aumento da lipase (57 [10%] de 547), aumento da amilase (31 [6%]) e aumento da alanina aminotransferase (28 [5%]), enquanto no grupo sunitinibe foram hipertens&atilde;o (90 [17%] de 535), fadiga (51 [10%]) e eritrodisestesia palmo-plantar (49 [9%]). Oito mortes no grupo nivolumabe + ipilimumabe e quatro mortes no grupo sunitinibe foram relatadas como relacionadas ao tratamento.</p>

<p style="text-align: justify;">Uma outra an&aacute;lise desse mesmo estudo avaliou diversos question&aacute;rios de qualidade de vida e demonstrou que, na maioria deles, o grupo randomizado para uso de nivolumabe + ipilimumabe apresentou pontua&ccedil;&otilde;es melhores do que aquele randomizado para sunitinibe <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?0mRO35">(19)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">O estudo CheckMate 743, um ensaio randomizado multic&ecirc;ntrico de fase III, avaliou o uso de nivolumabe + ipilimumabe em pacientes com MPM irressec&aacute;vel <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?xcuPDS">(20)</a>. Os indiv&iacute;duos inclu&iacute;dos no estudo apresentavam PS 0 ou 1 e foram randomizados para um grupo de tratamento com nivolumabe + ipilimumabe e outro grupo de tratamento com quimioterapia &agrave; base de platina mais pemetrexede. A combina&ccedil;&atilde;o de nivolumabe + ipilimumabe prolongou significativamente a sobrevida global em compara&ccedil;&atilde;o com a quimioterapia (mediana de sobrevida global de 18,1 meses [IC 95%: 16,8-21,4] vs. 14,1 meses [12,4-16,2]; RR 0,74 [IC 96,6%: 0,60-0,91]; p=0,0020). As taxas de sobrevida global em 2 anos foram de 41% (IC 95%: 35,1-46,5) no grupo de nivolumabe + ipilimumabe e 27% (21,9-32,4) no grupo de quimioterapia. A ocorr&ecirc;ncia de eventos adversos de grau 3-4 relacionados ao tratamento foi semelhante entre os dois grupos analisados, em torno de 30% para cada. Tr&ecirc;s (1%) mortes relacionadas ao tratamento ocorreram no grupo de nivolumabe + ipilimumabe (pneumonite, encefalite e insufici&ecirc;ncia card&iacute;aca) e uma (&lt;1%) no grupo de quimioterapia (mielossupress&atilde;o).</p>

<p style="text-align: justify;">Outro estudo apresentou dados de desfecho relacionado ao ensaio Checkmate-743 ap&oacute;s 3 anos de seguimento, que novamente encontrou resultados favor&aacute;veis ao uso de nivolumabe + ipilimumabe. A mediana de sobrevida geral foi de 18,1 versus 14,1 meses [RR (IC 95%), 0,73 (0,61-0,87)], e as taxas de sobrevida global em 3 anos foram de 23% versus 15%, respectivamente. As taxas de sobrevida livre de progress&atilde;o em 3 anos foram de 14% versus 1%, e as taxas de resposta objetiva foram de 40% versus 44%. Ap&oacute;s 3 anos, 28% versus 0% dos respondedores ainda apresentavam resposta cont&iacute;nua. Na an&aacute;lise de subgrupos, as melhorias em compara&ccedil;&atilde;o com a quimioterapia foram estatisticamente significativas entre aqueles com histologias n&atilde;o epitelioides (18 meses versus 9 meses para nivolumabe + ipilimumabe versus quimioterapia [HR 0,46, IC 95% 0,31-0,68]), mas n&atilde;o para histologia epitelioide (19 versus 17 meses, respectivamente [HR 0,86, IC 95% 0,69-1,08]), do qual se enquadra o caso em tela.</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Item</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Descri&ccedil;&atilde;o</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Quantidade</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Valor Unit&aacute;rio*</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Valor Anual</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td rowspan="2">
			<p style="text-align: center;">NIVOLUMABE</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">100 MG SOL IN FA VD INC X 10 ML</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">52</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 11.185,53</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 581.647,56</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">40 MG SOL IN FA VD INC X 4 ML</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">26</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 3.510,93</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 91.284,18</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">IPILIMUMABE</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">50 MG SOL INJ FA x 10 ML</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">18</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 18.571,59</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 334.288,62</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="4">
			<p style="text-align: center;">Total</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 1.007.220,36</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align: justify;">O nivolumabe e o ipilimumabe s&atilde;o produzidos pela empresa Bristol-Myers Squibb Farmac&ecirc;utica LTDA sob o nome comercial Opdivo&reg; e Yervoy&reg;, respectivamente. Em consulta &agrave; tabela CMED realizada em outubro de 2024 e de acordo com os dados de prescri&ccedil;&atilde;o juntados ao processo, foi elaborada a tabela acima com o custo do primeiro ano de tratamento.</p>

<p style="text-align: justify;">O Instituto Nacional de Sa&uacute;de e Cuidados de Excel&ecirc;ncia (do ingl&ecirc;s, National Institute for Health and Care Excellence ou NICE), do sistema de sa&uacute;de ingl&ecirc;s, recomenda o uso do nivolumabe + ipilimumabe como uma op&ccedil;&atilde;o para adultos com carcinoma de c&eacute;lulas renais avan&ccedil;ado n&atilde;o tratado que sejam de risco alto ou intermedi&aacute;rio pelos crit&eacute;rios do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Essa recomenda&ccedil;&atilde;o foi feita pelo NICE com a ressalva que ainda h&aacute; incerteza sobre os benef&iacute;cios em longo prazo e condicionado a desconto no custo dos dois f&aacute;rmacos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?lOSY31">(21)</a>. No caso de MPM irressec&aacute;vel tamb&eacute;m h&aacute; parecer recomendando o uso da terapia combinada em pacientes com MPM irressec&aacute;vel n&atilde;o tratado em adultos com boa performance (ECOG 0 ou 1) e mediante acordo comercial, entretanto o tratamento padr&atilde;o para essa condi&ccedil;&atilde;o ainda seja quimioterapia <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?uhqIqR">(22)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Em parecer elaborado pela ag&ecirc;ncia canadense (Canada&acute;s Drug Agency) foi reconhecido o benef&iacute;cio do uso da combina&ccedil;&atilde;o nivolumabe + ipilimumabe no tratamento de primeira linha para pacientes com diagn&oacute;stico de carcinoma renal avan&ccedil;ado ou metast&aacute;tico. Entretanto, a raz&atilde;o incremental de custo efetividade apresentou valores elevados e, por conta disso, a recomenda&ccedil;&atilde;o final foi aprovar seu uso apenas ap&oacute;s redu&ccedil;&atilde;o de custo <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?V71Po7">(23)</a>. O parecer da mesma ag&ecirc;ncia para o tratamento de MPM irressec&aacute;vel recomenda o reembolso de nivolumabe + ipilimumabe, contanto que seja concedida uma redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o de pelo menos 72% para ambos, nivolumabe e ipilimumabe, para que a terapia combinada seja considerada custo-efetiva em um limiar de $50.000 por QALY <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?AWL6Pr">(24)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">No seu relat&oacute;rio, a CONITEC realizou avalia&ccedil;&atilde;o econ&ocirc;mica da tecnologia pleiteada <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?HlF9a2">(14)</a> para pacientes com CCRm. Um modelo de simula&ccedil;&atilde;o de coorte de sobreviv&ecirc;ncia particionada (SP) foi realizado para avaliar a raz&atilde;o de custo-efetividade incremental (RCEI). Foi utilizado um horizonte temporal de 15 anos, o que corresponde &agrave; expectativa de vida da popula&ccedil;&atilde;o brasileira para pessoas com 61,5 anos, sendo esta a idade m&eacute;dia dos pacientes inclu&iacute;dos no estudo KEYNOTE-426. Para todos os pacientes com CCRm, comparado com pazopanibe, o nivolumabe + ipilimumabe apresentou uma raz&atilde;o de custo-efetividade incremental de R$ 409.783,35 por QALY ganho. Al&eacute;m disso, foi evidenciado um alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio. Por fim, a CONITEC concluiu que embora tenha apresentado efic&aacute;cia superior ao tratamento com pazopanibe ou sunitibine, que contam com parecer farov&aacute;vel, a rela&ccedil;&atilde;o de custo-efetividade foi considerada desfavor&aacute;vel e a incorpora&ccedil;&atilde;o resultaria em impacto or&ccedil;ament&aacute;rio elevado ao sistema de sa&uacute;de.</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">ganho em sobrevida livre de progress&atilde;o da doen&ccedil;a, em sobrevida global e em qualidade de vida.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">Atualmente, existe evid&ecirc;ncia de boa qualidade metodol&oacute;gica demonstrando que a combina&ccedil;&atilde;o nivolumabe + ipilimumabe &eacute; eficaz em v&aacute;rios desfechos, incluindo sobrevida global e qualidade de vida, tanto para o tratamento de pacientes com diagn&oacute;stico de carcinoma renal avan&ccedil;ado ou metast&aacute;tico quanto para pacientes com MPM irressec&aacute;vel n&atilde;o tratado.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A terapia combinada pleiteada apresenta um perfil de custo-efetividade muito desfavor&aacute;vel - ou seja, o benef&iacute;cio ganho com a sua utiliza&ccedil;&atilde;o n&atilde;o ultrapassa o benef&iacute;cio perdido pelo deslocamento de outras interven&ccedil;&otilde;es em sa&uacute;de que poderiam ser adquiridas com o mesmo investimento, perfazendo portanto mau uso dos recursos dispon&iacute;veis ao sistema. Ag&ecirc;ncias de avalia&ccedil;&atilde;o de tecnologias de outros pa&iacute;ses recomendaram sua incorpora&ccedil;&atilde;o apenas ap&oacute;s acordo de redu&ccedil;&atilde;o de pre&ccedil;o. Por fim, a CONITEC concluiu que, embora tenha apresentado efic&aacute;cia superior a sunitinibe e pazopanibe - alternativas que contam com parecer favor&aacute;vel da comiss&atilde;o para o cen&aacute;rio em tela -, a rela&ccedil;&atilde;o de custo-efetividade da associa&ccedil;&atilde;o nivolumabe + ipilimumabe foi considerada desfavor&aacute;vel. Finalmente, o impacto or&ccedil;ament&aacute;rio da terapia pleiteada, mesmo em decis&atilde;o isolada, &eacute; elevado, com potencial de comprometimento de recursos p&uacute;blicos extra&iacute;dos da coletividade - recursos p&uacute;blicos que s&atilde;o escassos e que possuem destina&ccedil;&otilde;es or&ccedil;ament&aacute;rias com pouca margem de realoca&ccedil;&atilde;o, e cujo uso inadequado pode acarretar preju&iacute;zos a toda a popula&ccedil;&atilde;o assistida pelo SUS.</p>

<p style="text-align: justify;">Compreende-se o desejo do paciente e da equipe assistente de buscar tratamento para condi&ccedil;&otilde;es de sa&uacute;de graves e limitantes da expectativa de vida. No entanto, frente ao modesto benef&iacute;cio incremental estimado, &agrave; estimativa de perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel; ao alto impacto or&ccedil;ament&aacute;rio mesmo em decis&atilde;o isolada; e &agrave; presen&ccedil;a de avalia&ccedil;&atilde;o desfavor&aacute;vel por parte da Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no Sistema &Uacute;nico de Sa&uacute;de, entendemos que se imp&otilde;e o presente parecer desfavor&aacute;vel.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">1. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, Frick H, Herrmann C, Cerny T, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open. 2 de maio de 2017;2(2):e000172.</a></p>

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<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">16. Hodi FS, O&rsquo;Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 19 de agosto de 2010;363(8):711&ndash;23.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">17. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, Frontera OA, Hammers HJ, Carducci MA, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370&ndash;85.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">18. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Frontera OA, Melichar B, Choueiri TK, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">19. Cella D, Gr&uuml;nwald V, Escudier B, Hammers HJ, George S, Nathan P, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):297&ndash;310.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">20. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, Fujimoto N, Peters S, Tsao AS, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 30 de janeiro de 2021;397(10272):375&ndash;86.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">21. National Institute for Health and Care Excellence. Nivolumab with ipilimumab for untreated advanced renal cell carcinoma [Internet]. 2019. Dispon&iacute;vel em: https://www.nice.org.uk/guidance/ta581</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">22. Overview | Nivolumab with ipilimumab for untreated unresectable malignant pleural mesothelioma | Guidance | NICE [Internet]. NICE; 2022 [citado 15 de outubro de 2024]. Dispon&iacute;vel em: https://www.nice.org.uk/guidance/ta818</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">23. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Opdivo in combo with Yervoy for Renal Cell Carcinoma. [Internet]. 2018. Dispon&iacute;vel em: https://www.cadth.ca/opdivo-combo-yervoy-renal-cell-carcinoma-details</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?YEJXQb">24. Canada&rsquo;s Drug Agency. nivolumab-ipilimumab | CDA-AMC [Internet]. [citado 15 de outubro de 2024]. Dispon&iacute;vel em: https://www.cda-amc.ca/nivolumab-ipilimumab</a></p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">Conforme documento m&eacute;dico apresentado pela parte (Evento 7, ATESTMED7), trata-se de paciente de 43 anos com diagn&oacute;stico de tumores sincr&ocirc;nicos, sendo um deles um mesotelioma pleural (EC IV) e o outro um carcinoma renal de c&eacute;lulas claras (EC IV), com met&aacute;stases na pleura e perit&ocirc;nio. A confirma&ccedil;&atilde;o diagn&oacute;stica de mesotelioma pleural deu-se por exame anatomopatol&oacute;gico da pleura parietal com achados evidenciando presen&ccedil;a de neoplasia maligna pouco diferenciada com c&eacute;lulas fusiformes, c&eacute;lulas epitelioides e intenso infiltrado linfocit&aacute;rio; e presen&ccedil;a de focos de necrose tumoral. O exame imuno-histoqu&iacute;mico de bi&oacute;psia pleural foi positivo para PD-L1 com express&atilde;o de TPS de 84%. Ap&oacute;s, foi realizada bi&oacute;psia de massa renal &agrave; esquerda e os exames de imuno-histoqu&iacute;mica e de avalia&ccedil;&atilde;o anatomopatol&oacute;gica confirmaram a presen&ccedil;a de segundo tumor identificado como&nbsp; carcinoma renal do tipo c&eacute;lulas claras. Neste contexto, solicita tratamento paliativo em primeira linha com nivolumabe + ipilimumabe por tempo indeterminado.</p>

<p style="text-align: justify;">Os tumores sincr&ocirc;nicos s&atilde;o pouco frequentes e caracterizam-se como m&uacute;ltiplos tumores prim&aacute;rios que se desenvolvem dentro de um curto intervalo de tempo (menos de 6 meses) em diferentes locais e/ou apresentam histologia ou morfologia diferentes. Uma variedade de fatores exclusivos, incluindo s&iacute;ndromes de predisposi&ccedil;&atilde;o ao c&acirc;ncer ou caracter&iacute;sticas especiais do tumor, exposi&ccedil;&otilde;es ambientais e efeitos tardios de terapias podem favorecer o desenvolvimento de um segundo tumor maligno. Na situa&ccedil;&atilde;o de doen&ccedil;a avan&ccedil;ada, a sele&ccedil;&atilde;o da terapia antitumoral &eacute; frequentemente dif&iacute;cil e o tratamento sist&ecirc;mico deve envolver medicamentos ativos para ambos os tumores <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?wP3CX2">(1)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">O carcinoma de c&eacute;lulas renais &eacute; o tipo mais comum de neoplasia de rim <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?LbvIdn">(2,3)</a>. Afeta usualmente pessoas entre os 60 e 70 anos, com incid&ecirc;ncia maior em homens. Representa cerca de 3,8% das neoplasias diagnosticadas em adultos e, no Brasil, tem uma incid&ecirc;ncia de 7 a 10 casos por 100.000 habitantes. Os principais fatores de risco modific&aacute;veis s&atilde;o tabagismo, hipertens&atilde;o e obesidade. O carcinoma de c&eacute;lulas renais &eacute; detectado usualmente de maneira incidental e seus principais sintomas s&atilde;o dor lombar, hemat&uacute;ria e massa abdominal. O tipo histol&oacute;gico mais comum &eacute; o carcinoma de c&eacute;lulas claras, que representa cerca de 80% dos casos. A sobrevida em 5 anos para doen&ccedil;a metast&aacute;tica &eacute; de 12% e a sobrevida global pode chegar a 29 meses com tratamentos mais recentes.</p>

<p style="text-align: justify;">O tratamento da doen&ccedil;a localizada &eacute; a cirurgia e, caso a ressec&ccedil;&atilde;o seja completa, tem inten&ccedil;&atilde;o curativa. A cirurgia pode consistir de nefrectomia parcial para les&otilde;es pequenas ou ressec&ccedil;&atilde;o completa do rim no caso de les&otilde;es maiores. Uma avalia&ccedil;&atilde;o de risco da doen&ccedil;a deve ser realizada com os dados da ressec&ccedil;&atilde;o cir&uacute;rgica, presen&ccedil;a de comprometimento de linfonodos regionais e doen&ccedil;a &agrave; dist&acirc;ncia <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?T7VFbI">(4)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">A doen&ccedil;a &agrave; dist&acirc;ncia deve ser tratada com terapias sist&ecirc;micas que consistem de citocinas (interferona alfa e interleucina-2), quimioterapia citot&oacute;xica (5-fluorouracil, capecitabina, doxorrubicina, gemcitabina e vinblastina), antiangiog&ecirc;nicos (pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe e bevacizumabe) e inibidores da via de sinaliza&ccedil;&atilde;o mTOR (everolimo e tensirolimo) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?HMfXfj">(4&ndash;7)</a>. Inexistem estudos comparativos diretos que permitam asseverar em definitivo a efic&aacute;cia de cada um dos medicamentos sist&ecirc;micos dispon&iacute;veis, havendo apenas indica&ccedil;&atilde;o de maior &iacute;ndice terap&ecirc;utico para antiangiog&ecirc;nicos ou inibidores mTOR frente ao uso de placebo ou interferona, a um custo elevado para os sistemas de sa&uacute;de, e de quimioterapia citot&oacute;xica no c&acirc;ncer renal com diferencia&ccedil;&atilde;o sarcomatoide.</p>

<p style="text-align: justify;">O tratamento de pacientes com carcinoma de c&eacute;lulas renais com met&aacute;stase pode envolver uma combina&ccedil;&atilde;o de medicamentos, estando entre eles, recomendado pela CONITEC como primeira linha, o pazopanibe ou o sunitibe <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qwTgGx">(6&ndash;8)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">J&aacute; o mesotelioma maligno &eacute; uma neoplasia rara e insidiosa com progn&oacute;stico desfavor&aacute;vel. Ele se origina das superf&iacute;cies mesoteliais da cavidade pleural, cavidade peritoneal, t&uacute;nica vaginalis ou peric&aacute;rdio. O mesotelioma pleural maligno (MPM) &eacute; o tipo mais comum e pode ser dif&iacute;cil de tratar porque a maioria dos pacientes apresenta a doen&ccedil;a em est&aacute;gio localmente avan&ccedil;ado ao diagn&oacute;stico <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?GDRnhV">(9)</a>. A maioria dos casos de mesotelioma pleural ocorre em pacientes com mais de 60 anos e estima-se aproximadamente 3.300 casos por ano nos Estados Unidos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?pPgOen">(10)</a>. Sua incid&ecirc;ncia est&aacute; diminuindo desde o ano 2000 devido ao melhor controle de exposi&ccedil;&atilde;o ao asbesto que &eacute; seu fator de risco mais importante <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?HFO2gk">(11)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Os sintomas mais frequentes do MPM s&atilde;o dor tor&aacute;cica, dispneia, tosse e rouquid&atilde;o. Doen&ccedil;a metast&aacute;tica &eacute; incomum ao diagn&oacute;stico, mas quando ocorre pode acometer ossos, f&iacute;gado ou sistema nervoso central <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?WDghM6">(9)</a>. Mais raramente a doen&ccedil;a pode apresentar sintomas agudos quando a neoplasia acomete estruturas vitais, tais como plexo braquial, medula ou at&eacute; mesmo o cora&ccedil;&atilde;o. Ao exame f&iacute;sico a maioria dos pacientes apresentam derrame pleural e, no caso de doen&ccedil;a avan&ccedil;ada, massas tor&aacute;cicas podem ser palpadas.</p>

<p style="text-align: justify;">A partir da suspeita cl&iacute;nica o diagn&oacute;stico &eacute; realizado com exames de imagem tais como raio-x de t&oacute;rax e tomografia computadorizada com contraste, que podem apresentar espessamento pleural. Esses achados n&atilde;o s&atilde;o espec&iacute;ficos do mesotelioma e podem tamb&eacute;m estar relacionados a outros c&acirc;nceres de pulm&atilde;o. Devido a isso, faz-se necess&aacute;rio a realiza&ccedil;&atilde;o de uma bi&oacute;psia da les&atilde;o para a confirma&ccedil;&atilde;o diagn&oacute;stica <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Nm8vnU">(12)</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">O progn&oacute;stico de pacientes com MPM &eacute; ruim. O tratamento pode ser realizado com cirurgia, principalmente para doen&ccedil;a limitada e classificada como ressec&aacute;vel, radioterapia e quimioterapia. Mesmo pacientes encaminhados para tratamento cir&uacute;rgico podem se beneficiar de quimioterapia neoadjuvante e radioterapia adjuvante. Para pacientes n&atilde;o candidatos ao tratamento cir&uacute;rgico, &eacute; realizada quimioterapia paliativa e radioterapia, geralmente para tratamento de sintomas <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?TmXvrJ">(13)</a>.</p>

Anexos

Nota Técnica 355431

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