Nota	Tecnologia	Conclusão	Status
393938	Medicamento - ELEXACAFTOR + IVACAFTOR + TEZACAFTOR	Não favorável	Finalizada em 25/08/2025 07:26:14	Ver Nota

Paciente

Idade

Sexo *

Masculino

Feminino

Cidade *

Dados do Advogado do Autor

Nome do Advogado

Número OAB

Autor está representado por

Dados do Processo

Esfera/Órgão *

Vara/Serventia *

NT 393938

Esta tecnologia já foi finalizada e não pode mais ser editada

Diagnóstico Principal

CID *

Diagnóstico *

Meio(s) confirmatório(s) do diagnóstico já realizado(s) *

laudo médico

Descrição da Tecnologia

Tipo da Tecnologia *

Registro na ANVISA? *

Situação do registro *

Nome comercial

Princípio Ativo *

Descrição *

Via de administração *

Posologia *

elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 100/50/75 mg + ivacaftor 150 mg.

Uso contínuo?

Duração do tratamento

Unidade

Indicação em conformidade com a aprovada no registro? *

Previsto em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Min. da Saúde para a situação clínica do demandante? *

O medicamento está inserido no SUS? *

O medicamento está incluído em *

Oncológico? *

Outras Tecnologias Disponíveis

Tecnologia

Descrever as opções disponíveis no SUS e/ou Saúde Suplementar *

<p style="text-align: justify;">Os medicamentos dispon&iacute;veis no SUS para tratamento da FC s&atilde;o a alfadornase, a pancreatina e a tobramicina. Al&eacute;m disso, est&atilde;o dispon&iacute;veis tratamentos n&atilde;o medicamentosos.</p>

Existe Genérico? *

Existe Similar? *

Descrever as opções disponíveis de Genérico ou Similar *

Custo da Tecnologia

Tecnologia

Laboratório

Marca Comercial

Apresentação

Preço de Fábrica

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da Tecnologia - Tratamento Mensal

Tecnologia

Dose Diária Recomendada

Preço Máximo de Venda ao Governo

Preço Máximo ao Consumidor

Custo da tecnologia

Fonte do custo da tecnologia

Evidências e resultados esperados

Tecnologia

Evidências sobre a eficácia e segurança da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">O ivacaftor &eacute; um potenciador da CFTR, age melhorando e intensificando o transporte de cloreto, o que tornaria as secre&ccedil;&otilde;es menos espessas, aliviando os sintomas da doen&ccedil;a. J&aacute; o tezacaftor e o elexacaftor s&atilde;o corretores, que melhoram a estabilidade da CFTR, resultando em maior processamento e tr&aacute;fego de prote&iacute;nas maduras para a superf&iacute;cie celular, corrigindo as anormalidades resultantes das muta&ccedil;&otilde;es do gene F508del <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?x0WDPW">[12]</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Est&atilde;o dispon&iacute;veis um estudo de fase 2 e tr&ecirc;s publica&ccedil;&otilde;es de estudos de fase 3 que avaliaram o uso da terapia tripla (ivacaftor, tezacaftor e elexacaftor) no tratamento da FC, em especial, naqueles pacientes com 12 anos ou mais que apresentam muta&ccedil;&atilde;o no gene F508del e manifesta&ccedil;&otilde;es pulmonares, com VEF1 entre 40 e 90% do previsto, sendo a &uacute;ltima publica&ccedil;&atilde;o um estudo de extens&atilde;o dos dois primeiros <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?tM1PZM">[13&ndash;16]</a>. Todos eles foram financiados pelo laborat&oacute;rio farmac&ecirc;utico que comercializa a tecnologia em an&aacute;lise.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Est&aacute; dispon&iacute;vel uma revis&atilde;o sistem&aacute;tica com metan&aacute;lise realizada pelo grupo Cochrane sumarizando os dados desses estudos, que classificou como evid&ecirc;ncia de qualidade moderada aquela que avalia a mudan&ccedil;a na qualidade de vida e nos escores respirat&oacute;rios dos pacientes comparando o uso da terapia tripla com placebo e terapia dupla (tezacaftor associado &agrave; ivacaftor) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?uYbU3Y">[17]</a>.&nbsp; A mudan&ccedil;a na qualidade de vida foi avaliada pelo Cystic Fibrosis Questionnaire&ndash;Revised (CFQ-R), cujo escore varia entre 0 e 100, sendo considerada como clinicamente significante diferen&ccedil;as a partir de 4 pontos. Quanto mais pr&oacute;ximo a 100 melhor a qualidade de vida do entrevistado. Quando comparado este escore ao in&iacute;cio do tratamento e 24 semanas ap&oacute;s, considerando a terapia tripla versus placebo, encontrou-se uma diferen&ccedil;a m&eacute;dia de 20,2 pontos (variando entre 16,2 e 24,2 considerando intervalo de confian&ccedil;a de 95% - IC95%) e, quando considerada terapia tripla versus terapia dupla, &agrave;s 4 semanas ap&oacute;s o in&iacute;cio do tratamento, a diferen&ccedil;a m&eacute;dia observada foi de 17,4 pontos (IC95% 11,9 a 22,9). Ao avaliar-se a diferen&ccedil;a m&eacute;dia absoluta no VEF1, observou-se varia&ccedil;&atilde;o de 14,3% em rela&ccedil;&atilde;o ao previsto (IC95% 12,7 a 15,8) em compara&ccedil;&atilde;o com o placebo &agrave;s 24 semanas e de 10,0% do previsto (IC95% 7,5 a 12,5) quando comparado com a terapia dupla &agrave;s 4 semanas.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Cabe instar que a an&aacute;lise dos par&acirc;metros ventilat&oacute;rios, sem que seja considerada a condi&ccedil;&atilde;o cl&iacute;nica do paciente, pode n&atilde;o ser suficiente para a avalia&ccedil;&atilde;o da progress&atilde;o ou perda da fun&ccedil;&atilde;o pulmonar, uma vez que altera&ccedil;&otilde;es de VEF1 para um mesmo indiv&iacute;duo podem ser consideradas normais se tiverem amplitude de at&eacute; 12%, quando considerado curto prazo (semanas), ou at&eacute; 15% se considerado cen&aacute;rio de longo prazo (meses ou ano) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?ZJS1uc">[18]</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">Al&eacute;m dos ensaios cl&iacute;nicos supracitados, um conjunto de outros estudos observacionais foram publicados. Um desses estudos, publicado por Burgel e colaboradores em 2021 <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?lbds6b">[19]</a>, avaliou especificamente o uso da terapia tripla em pacientes com doen&ccedil;a avan&ccedil;ada: o estudo acompanhou 245 pacientes com VEF1 &lt; 40% (intervalo interquartil 25-75 de 24 a 34), e observou um aumento absoluto m&eacute;dio no VEF1 de 15,1% (IC95% 13,8 a 16,4; P&lt;0,0001). Al&eacute;m disso, tamb&eacute;m foi observada redu&ccedil;&atilde;o no n&uacute;mero de pacientes que necessitaram de oxig&ecirc;nio a longo prazo, de ventila&ccedil;&atilde;o n&atilde;o invasiva e de alimenta&ccedil;&atilde;o por sonda enteral em 50%, 30% e 50%, respectivamente (P&lt;0,01). Ainda, os autores afirmam que o uso da terapia reduziu a necessidade de transplante pulmonar, pois embora 16 pacientes estivessem na lista de espera para transplante e 37 estivessem em avalia&ccedil;&atilde;o para transplante no in&iacute;cio do tratamento, ao final do seguimento do estudo apenas cinco pacientes ainda estavam aguardando o transplante. Cabe destacar que, por n&atilde;o serem estudos controlados, ou seja, n&atilde;o inclu&iacute;rem um grupo comparador (grupo de pacientes com as mesmas caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas do grupo tratado, por&eacute;m submetidos ao uso de placebo ou outra tecnologia), estudos observacionais s&atilde;o limitados na determina&ccedil;&atilde;o de causalidade, e n&atilde;o &eacute; poss&iacute;vel atribuir os resultados alcan&ccedil;ados exclusivamente e diretamente aos f&aacute;rmacos em estudo. Kuek e colaboradores, em carta comentando os resultados deste estudo <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?OHVpUQ">[20]</a>, afirmaram que &eacute; preciso cautela nas expectativas em rela&ccedil;&atilde;o &agrave; terapia, e os dados dos ECRs demonstravam que nem todos os pacientes teriam resultados t&atilde;o marcantes quanto os descritos na coorte apresentada; seria, portanto, fundamental que se continuasse a oferecer aos pacientes acesso precoce a discuss&otilde;es sobre transplante pulmonar e sobre cuidados paliativos.</p>

<p style="text-align: justify;">Os resultados positivos em estudos pr&eacute;-cl&iacute;nicos que avaliaram o uso da terapia tripla (ivacaftor, tezacaftor e elexacaftor) no tratamento da FC para a muta&ccedil;&atilde;o F508del, realizado em cultura de c&eacute;lulas epiteliais das vias a&eacute;reas de pacientes portadores da doen&ccedil;a, impulsionaram os ensaios cl&iacute;nicos e aprova&ccedil;&atilde;o do medicamento. De forma que, dada a correla&ccedil;&atilde;o, estudos em c&eacute;lulas epiteliais nasais de indiv&iacute;duos com muta&ccedil;&otilde;es raras de processamento do gene CFTR come&ccedil;aram a ser realizados, observando-se a poss&iacute;vel aplica&ccedil;&atilde;o da terapia tripla nesses pacientes <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?RSs7A3">[21&ndash;23]</a>&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Um estudo recente realizado na Fran&ccedil;a, a partir de c&eacute;lulas nasais de pessoas com FC, investigou se o resgate farmacol&oacute;gico da atividade do gene CFTR pela terapia tripla em cultura de c&eacute;lulas epiteliais nasais humanas era preditivo de resposta cl&iacute;nica. Onze pessoas portavam muta&ccedil;&atilde;o eleg&iacute;vel, de acordo com a ag&ecirc;ncia americana (Food and Drug Administration - FDA), para a terapia tripla e 28 portavam variante n&atilde;o listada pelo FDA. A terapia tripla aumentou significativamente a atividade do gene CFTR em variantes aprovadas pelo FDA (I601F, G85E, S492F, M1101K, R347P, R74W, V201M, D1270N e H1085R). Al&eacute;m disso, destaca-se a corre&ccedil;&atilde;o do modulador tamb&eacute;m em variantes n&atilde;o listadas pela ag&ecirc;ncia, incluindo N1303K, R334W, R1066C, Q552P e variantes de emenda terminal (4374+1G&gt;A and 4096-3C&gt;G) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?WpgVFh">[23]</a>.&nbsp;&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Tamb&eacute;m foi identificada revis&atilde;o sistem&aacute;tica que avaliou a efic&aacute;cia da terapia tripla (elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor) em pacientes com fibrose c&iacute;stica que n&atilde;o possuem a variante F508del <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?oO9ZVT">[24]</a>. No total, 164 indiv&iacute;duos foram inclu&iacute;dos nos estudos analisados, e 73% deles apresentaram uma resposta cl&iacute;nica positiva ao tratamento. Os desfechos avaliados foram a redu&ccedil;&atilde;o da concentra&ccedil;&atilde;o de cloreto de s&oacute;dio no suor em pelo menos 10 mmol/L ou a melhora do FEV1 em 5% ou mais. Os dados da revis&atilde;o s&atilde;o provenientes de relatos de caso e s&eacute;ries de caso, cuja qualidade foi classificada entre boa e razo&aacute;vel. Diante disso, embora os resultados possam ser promissores, s&atilde;o necess&aacute;rias evid&ecirc;ncias mais robustas, preferencialmente advindas de ensaios cl&iacute;nicos controlados, para confirmar a efic&aacute;cia do tratamento nesta popula&ccedil;&atilde;o espec&iacute;fica.</p>

<p style="text-align: justify;">Entre os estudos mais recentes sobre a amplia&ccedil;&atilde;o do uso do medicamento elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor para pacientes com outras muta&ccedil;&otilde;es gen&eacute;ticas que n&atilde;o no gene F508del, um primeiro estudo trata-se de estudo de coorte (observacional) com 84 pacientes. Este estudo faz parte de um programa lan&ccedil;ado pela Ag&ecirc;ncia Francesa de Medicamentos (Agence Nationale de S&eacute;curit&eacute; du M&eacute;dicament) e foi solicitado pelo Centro Nacional de Refer&ecirc;ncia Franc&ecirc;s para Fibrose C&iacute;stica (FC) e da associa&ccedil;&atilde;o francesa de pacientes com FC, Vaincre la Mucoviscidose, com o objetivo de estender o acesso &agrave; terapia tripla com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) a todos os pacientes com FC com idade &ge; 12 anos com doen&ccedil;a pulmonar avan&ccedil;ada e que n&atilde;o tinham a variante gen&eacute;tica F508del (todas as outras variantes foram aceitas) ou transplante pulmonar pr&eacute;vio. Os participantes foram inscritos em um ensaio cl&iacute;nico de 4 a 6 semanas com a ETI, e a efic&aacute;cia cl&iacute;nica foi avaliada por um comit&ecirc; de adjudica&ccedil;&atilde;o centralizado. Este artigo ent&atilde;o relata os resultados das primeiras 84 pessoas consecutivas com FC inclu&iacute;das neste programa, destas, 45 (54%) foram considerados respondedores e receberam acesso ao medicamento ap&oacute;s o per&iacute;odo de teste; 23 tinham pelo menos uma variante aprovada pela FDA e 22 n&atilde;o tinham nenhuma. Os 39 restantes (46%) dos 84 participantes foram considerados n&atilde;o respondedores e o tratamento foi descontinuado. No presente estudo, pacientes com pelo menos uma variante aprovada pela FDA e aqueles com pelo menos uma variante N1303K responderam sistematicamente ao tratamento com ETI e todos aqueles com duas variantes n&atilde;o aprovadas n&atilde;o responderam <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?FHFZhC">[25]</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">O outro artigo &eacute; uma expans&atilde;o do estudo acima, que incluiu um total de&nbsp; 479 participantes (incluindo os 84 do estudo anterior); destes, 114 (24%) tinham pelo menos uma das 177 variantes aprovadas pela FDA, os outros 365 (76%) n&atilde;o. O tratamento do estudo foi confirmado como eficaz em 290 participantes (respondedores), dentre os quais, 181 (62%) n&atilde;o tinham nenhuma variante aprovada pela FDA e 109 (38%) tinham pelo menos uma variante aprovada. Entre as variantes respondedoras (sempre responsivas em pelo menos tr&ecirc;s respondedores homozigotos ou em trans com variantes n&atilde;o responsivas), incluindo nove variantes aprovadas pela FDA, (D1152H, G1249R, G551D, G85E, L206W, R347P, S549N, S945L e S977F) e oito variantes n&atilde;o aprovadas pela FDA (N1303K, R334W, R1066C, 2789+5G&gt;A, 3272-26A&gt;G, 3849+10kbC&gt;T, c.3874-4522A&gt;G, e c.870-1113_870-1110del). Destacamos a presen&ccedil;a da variante N1303K, identificada na parte autora, entre as responsivas. Al&eacute;m disso, 37 variantes foram inequivocamente n&atilde;o responsivas (sempre n&atilde;o responsivas em pelo menos tr&ecirc;s n&atilde;o respondedores), incluindo &nbsp;I507del, L227R, E1104X, E585X, G542X, Q220X, R1162X, R553X, S466X, W1098X, W1282X, W846X, Y122X, 1078delT, 1677delTA, 2183AA&gt;G, 3659delC, 394delTT, 1717-1G&gt;A, 2622+1G&gt;A, 3120+1G&gt;A, 621+1G&gt;T, 711+1G&gt;T, CFTRdele17a-18, CFTRdele2-3, 1811+1,6kbA&gt;G, e c.3469-1304C&gt;G <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?BLD4tc">[26]</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">&nbsp;</p>

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Item</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Descri&ccedil;&atilde;o</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Quantidade</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Valor Unit&aacute;rio*</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">Valor Total&nbsp;</p>
			</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>
			<p style="text-align: center;">IVACAFTOR;<br />
			TEZACAFTOR;<br />
			ELEXACAFTOR</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">(100 +&nbsp; 50&nbsp; + 75) MG COM REV + 150 MG COM REV CT BL AL PLAS PVC/PCTFE TRANS X 56 + 28</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">13</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 104.381,23</p>
			</td>
			<td>
			<p style="text-align: center;">R$ 1.356.955,99</p>
			</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

<p style="text-align: justify;">* Valor unit&aacute;rio considerado a partir de consulta de pre&ccedil;o da tabela CMED. Pre&ccedil;o m&aacute;ximo de venda ao governo (PMVG) no Rio Grande do Sul (ICMS 17%). O PMVG &eacute; o resultado da aplica&ccedil;&atilde;o do Coeficiente de Adequa&ccedil;&atilde;o de Pre&ccedil;os (CAP) sobre o Pre&ccedil;o F&aacute;brica &ndash; PF, PMVG = PF*(1-CAP). O CAP, regulamentado pela Resolu&ccedil;&atilde;o n&ordm;. 3, de 2 de mar&ccedil;o de 2011, &eacute; um desconto m&iacute;nimo obrigat&oacute;rio a ser aplicado sempre que forem realizadas vendas de medicamentos constantes do rol anexo ao Comunicado n&ordm; 15, de 31 de agosto de 2017 - Vers&atilde;o Consolidada ou para atender ordem judicial. Conforme o Comunicado CMED n&ordm; 5, de 21 de dezembro de 2020, o CAP &eacute; de 21,53%. Alguns medicamentos possuem isen&ccedil;&atilde;o de ICMS para aquisi&ccedil;&atilde;o por &oacute;rg&atilde;os da Administra&ccedil;&atilde;o P&uacute;blica Direta Federal, Estadual e Municipal, conforme Conv&ecirc;nio ICMS n&ordm; 87/02, sendo aplicado o benef&iacute;cio quando cab&iacute;vel.</p>

<p style="text-align: justify;">O medicamento elexacaftor associado a tezacaftor e ivacaftor &eacute; produzido pelo Laborat&oacute;rio Vertex Farmac&ecirc;utica do Brasil LTDA, sob o nome comercial de Trikafta&reg;. Em consulta &agrave; tabela CMED, em agosto de 2025, e com os dados da prescri&ccedil;&atilde;o junto ao processo, foi elaborada a tabela acima estimando os custos de um ano de tratamento.</p>

<p style="text-align: justify;">Em seu relat&oacute;rio, a CONITEC descreveu que o demandante (ind&uacute;stria farmac&ecirc;utica que produz o medicamento), ap&oacute;s consulta p&uacute;blica, apresentou uma nova proposta de redu&ccedil;&atilde;o do pre&ccedil;o para a terapia tripla variando de R$ 36.169,10/caixa a R$ 33.757,83/caixa, dependendo da quantidade de caixas compradas por ano, representando um desconto de aproximadamente 50% sobre o PMVG sem impostos. O novo modelo de custo-efetividade, que resultou em uma sobrevida mediana incremental estimada de 6,1 anos considerando o horizonte temporal de toda a vida. A an&aacute;lise tamb&eacute;m forneceu anos de vida ajustados por qualidade (QALY) incrementais de 7,15, resultando em uma raz&atilde;o de custo efetividade incremental (ICER, do ingl&ecirc;s Incremental Cost-Effectiveness Ratio) de R$ 675.253 por ano de vida ganho e de R$ 570.944 por QALY (ICUR, do ingl&ecirc;s Incremental cost-utility ratio). Com o novo pre&ccedil;o proposto, houve uma diminui&ccedil;&atilde;o de 44,1% no resultado cumulativo do impacto or&ccedil;ament&aacute;rio estimado em 5 anos, reduzindo o impacto de R$1,99 bilh&otilde;es para R$1,11 bilh&otilde;es. Ano a ano, os custos seriam reduzidos de R$354-431 milh&otilde;es para R$196-243 milh&otilde;es, at&eacute; 45,1% menor que na proposta anterior. Os membros do Comit&ecirc; entenderam que, apesar de a ICER estar acima do limiar de custo efetividade, este n&atilde;o era o &uacute;nico aspecto a ser considerado para incorpora&ccedil;&atilde;o de uma tecnologia em sa&uacute;de. Outros aspectos como a magnitude do efeito da tecnologia e os benef&iacute;cios cl&iacute;nicos disruptivos, como a sa&iacute;da de paciente da fila de transplantes, o benef&iacute;cio na qualidade de vida do paciente e o potencial de mudan&ccedil;a na hist&oacute;ria natural da doen&ccedil;a s&atilde;o fatores que se sobressa&iacute;ram frente aos resultados de custo-efetividade. O comit&ecirc; ainda ponderou que, em rela&ccedil;&atilde;o ao impacto econ&ocirc;mico significativo que a tecnologia poderia causar ao or&ccedil;amento do SUS, considerou-se respons&aacute;vel que a recomenda&ccedil;&atilde;o de incorpora&ccedil;&atilde;o fosse favor&aacute;vel se condicionada ao monitoramento econ&ocirc;mico. Isso porque, caso o n&uacute;mero de usu&aacute;rios por ano extrapole o estimado, o Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de dever&aacute; entrar em novo acordo de pre&ccedil;os, visto que a empresa ofereceu desconto vinculado ao volume para esta incorpora&ccedil;&atilde;o <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?3GSfnS">[10]</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">O National Institute for Health and Care Excellence ou NICE, do sistema de sa&uacute;de ingl&ecirc;s, suspendeu a avalia&ccedil;&atilde;o de efetividade e custo-efetividade do medicamento pleiteado para o tratamento da fibrose c&iacute;stica a partir de acordo firmado com o laborat&oacute;rio fabricante no ano de 2020, com dura&ccedil;&atilde;o prevista de 4 anos. Neste acordo as terapias s&atilde;o disponibilizadas aos pacientes enquanto o sistema de sa&uacute;de ingl&ecirc;s e o fabricante se comprometem a coletar dados dos usu&aacute;rios desta tecnologia para colaborar na an&aacute;lise de sua efic&aacute;cia, efetividade e seguran&ccedil;a. Apenas ap&oacute;s este processo de coleta de dados &eacute; que o &oacute;rg&atilde;o poder&aacute; se pronunciar quanto &agrave; recomenda&ccedil;&atilde;o definitiva da tecnologia <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?EXZlM6">[27]</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">A Canada&acute;s Drug Agency, &oacute;rg&atilde;o de avalia&ccedil;&atilde;o de tecnologias do sistema p&uacute;blico canadense, tamb&eacute;m realizou avalia&ccedil;&atilde;o da terapia pleiteada. Como conclus&otilde;es principais, o comit&ecirc; avaliador informou que: 1) a terapia foi associada a melhorias significativas na fun&ccedil;&atilde;o pulmonar, estado nutricional, qualidade de vida e uma taxa reduzida de exacerba&ccedil;&otilde;es pulmonares para pacientes com pelo menos 1 muta&ccedil;&atilde;o no gene CFTR que seja baseada em dados de cl&iacute;nicos ou in vitro;&nbsp; 2) que o uso seria recomendado para pacientes com doen&ccedil;a pulmonar avan&ccedil;ada (ou seja, VEF1 &lt;40%) para os quais h&aacute; uma necessidade significativa de op&ccedil;&otilde;es de tratamento, e que o uso n&atilde;o seria recomendado em pacientes com fun&ccedil;&atilde;o pulmonar normal (VEF1&gt; 90%) devido a evid&ecirc;ncias insuficientes e de baixa qualidade que n&atilde;o mostraram benef&iacute;cio do tratamento; e finalmente que 3) o pre&ccedil;o da terapia que foi submetido ao CADTH precisa ser reduzido em pelo menos 90% para que o tratamento seja considerado custo-efetivo para o sistema, ou seja, para que esteja dentro do limiar de US$ 50.000 por QALY ganho <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?Ixamom">[28]</a>.</p>

Benefício/efeito/resultado esperado da tecnologia *

<p style="text-align: justify;">Benef&iacute;cio incerto para o caso em tela por tratar-se de paciente com fibrose c&iacute;stica que n&atilde;o possui a variante F508del.</p>

Recomendações da CONITEC para a situação clínica do demandante *

Conclusão

Tecnologia

Conclusão Justificada *

Conclusão *

<p style="text-align: justify;">A fibrose c&iacute;stica representa uma condi&ccedil;&atilde;o rara, de importante morbimortalidade com tratamento baseado no manejo dos sintomas. Embora atualmente nenhuma terap&ecirc;utica seja considerada curativa, os f&aacute;rmacos com potencial modulador da CFTR representam um avan&ccedil;o no tratamento desta doen&ccedil;a em gen&oacute;tipos espec&iacute;ficos; as evid&ecirc;ncias dispon&iacute;veis at&eacute; o momento s&atilde;o promissoras e mostram importante controle das exacerba&ccedil;&otilde;es agudas, al&eacute;m da melhora no par&acirc;metro expirat&oacute;rio no exame de espirometria.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Reconhecemos que os resultados de efic&aacute;cia apresentados pelos novos estudos s&atilde;o promissores e renovam a esperan&ccedil;a por uma vida com menos limita&ccedil;&otilde;es relacionadas &agrave; condi&ccedil;&atilde;o. No entanto, ainda n&atilde;o h&aacute; evid&ecirc;ncia robusta de que pacientes sem a muta&ccedil;&atilde;o F508del se beneficiem de forma clara e consistente do tratamento com elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, sendo assim, permanece incerto o benef&iacute;cio da tecnologia para o caso em tela. Vale ressaltar que se trata de medicamento recente, cujos estudos que apresentam evid&ecirc;ncias de alta qualidade ainda s&atilde;o limitados e, em sua maioria, direcionados &agrave; popula&ccedil;&atilde;o com muta&ccedil;&atilde;o F508del. Al&eacute;m disso, n&atilde;o h&aacute; pesquisas de longo prazo que avaliem os efeitos do referido medicamento na sobrevida dos pacientes.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Compreende-se o desejo do paciente e mesmo da equipe assistente de buscar perspectivas no tratamento para uma doen&ccedil;a progressiva como a fibrose c&iacute;stica. No entanto, frente &agrave;s incertezas sobre o real impacto cl&iacute;nico do tratamento e sobre a sua efetividade comparada a outros tratamentos; &agrave; estimativa de perfil de custo-efetividade desfavor&aacute;vel; e o cumprimento das exig&ecirc;ncias do Protocolo Cl&iacute;nico e Diretrizes Terap&ecirc;uticas para o tratamento da fibrose c&iacute;stica, entendemos que se imp&otilde;e o parecer desfavor&aacute;vel.</p>

Há evidências científicas? *

Considera-se urgência as situações de ocorrência imprevista de agravo à saúde, com ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita da assistência médica imediata (Resolução CFM 1451/95)

Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência e Emergência do CFM? *

Justificativa *

Referências bibliográficas *

<p style="text-align: justify;">1.&nbsp;<a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">Brasil. Portaria No 199, de 30 de Janeiro de 2014. Institui a Pol&iacute;tica Nacional de Aten&ccedil;&atilde;o Integral &agrave;s Pessoas com Doen&ccedil;as Raras, aprova as Diretrizes para Aten&ccedil;&atilde;o Integral &agrave;s Pessoas com Doen&ccedil;as Raras no &acirc;mbito do Sistema &Uacute;nico de Sa&uacute;de (SUS) e institui incentivos financeiros de custeio. [Internet]. Di&aacute;rio Oficial da Uni&atilde;o; 2014. Dispon&iacute;vel em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2014/prt0199_30_01_2014.html</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">2. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet Lond Engl. 19 de novembro de 2016;388(10059):2519&ndash;31.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">3. Raskin S, Pereira-Ferrari L, Reis FC, Abreu F, Marostica P, Rozov T, et al. Incidence of cystic fibrosis in five different states of Brazil as determined by screening of p. F508del, mutation at the CFTR gene in newborns and patients. J Cyst Fibros. 2008;7(1):15&ndash;22.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">4. Filbrun AG, Lahiri T, Ren CL. Handbook of cystic fibrosis. Springer; 2016.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">5. Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet. 2003;67(5):471&ndash;85.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">6. Estivill X, Bancells C, Ramos C. Geographic distribution and regional origin of 272 cystic fibrosis mutations in European populations. Hum Mutat. 1997;10(2):135&ndash;54.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">7. Vendrusculo FM, Donadio MVF, Pinto LA. Cystic fibrosis in Brazil: achievements in survival. J Bras Pneumol. 2021;47.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">8. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr. 1998;132(4):589&ndash;95.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">9. Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC), Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de. Protocolo Cl&iacute;nico e Diretrizes Terap&ecirc;uticas da Fibrose C&iacute;stica-PORTARIA CONJUNTA No 25, DE 27 DE DEZEMBRO DE 2021. [Internet]. 2021. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/arquivos/2022/portal-portaria-conjunta-no-25_pcdt_fibrose-cistica.pdf</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">10. Comiss&atilde;o Nacional de Incorpora&ccedil;&atilde;o de Tecnologias no SUS (CONITEC). Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose c&iacute;stica com 6 anos de idade ou mais com ao menos uma muta&ccedil;&atilde;o f508del no gene regulador de condu&ccedil;&atilde;o transmembrana de fibrose c&iacute;stica. Relat&oacute;rio de Recomenda&ccedil;&atilde;o n&deg; 844. [Internet]. Minsit&eacute;rio da Sa&uacute;de.; 2023. Dispon&iacute;vel em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2023/20230906Relatorio844elexacaftor_tezacaftor_ivacaftor.pdf</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">11. Bacalhau M, Ferreira FC, Silva IAL, Buarque CD, Amaral MD, Lopes-Pacheco M. Additive Potentiation of R334W-CFTR Function by Novel Small Molecules. J Pers Med. janeiro de 2023;13(1):102.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">12. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther JPPT Off J PPAG. 2020;25(3):192&ndash;7.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">13. Keating D, Marigowda G, Burr L, Daines C, Mall MA, McKone EF, et al. VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. N Engl J Med. 25 de outubro de 2018;379(17):1612&ndash;20.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">14. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, Van Braeckel E, Rowe SM, Tullis E, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a&nbsp; double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 23 de novembro de 2019;394(10212):1940&ndash;8.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">15. Griese M, Costa S, Linnemann RW, Mall MA, McKone EF, Polineni D, et al. Safety and Efficacy of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor for 24 Weeks or Longer in People with Cystic Fibrosis and One or More F508del Alleles: Interim Results of&nbsp; an Open-Label Phase 3 Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 1o de fevereiro de 2021;203(3):381&ndash;5.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">16. Middleton PG, Mall MA, Dřev&iacute;nek P, Lands LC, McKone EF, Polineni D, et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med. 7 de novembro de 2019;381(19):1809&ndash;19.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">17. Southern KW, Murphy J, Sinha IP, Nevitt SJ. Corrector therapies (with or without potentiators) for people with cystic fibrosis with class II CFTR gene variants (most commonly F508del). Cochrane Database Syst Rev. 17 de dezembro de 2020;12(12):CD010966.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">18. Stanojevic S, Ratjen F. Physiologic endpoints for clinical studies for cystic fibrosis. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. julho de 2016;15(4):416&ndash;23.</a></p>

<p style="text-align: justify;">19<a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">. Burgel PR, Durieu I, Chiron R, Ramel S, Danner-Boucher I, Prevotat A, et al. Rapid Improvement after Starting Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and Advanced Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 1o de julho de 2021;204(1):64&ndash;73.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">20. Kuek SL, Ranganathan SC, Harrison J, Robinson PJ, Shanthikumar S. Optimism with Caution: Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Advanced Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 1o de agosto de 2021;204(3):371&ndash;2.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">21. Laselva O, Bartlett C, Gunawardena TNA, Ouyang H, Eckford PDW, Moraes TJ, et al. Rescue of multiple class II CFTR mutations by elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor mediated in part by the dual activities of elexacaftor as both corrector and potentiator. Eur Respir J. junho de 2021;57(6):2002774.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">22. Veit G, Roldan A, Hancock MA, Da Fonte DF, Xu H, Hussein M, et al. Allosteric folding correction of F508del and rare CFTR mutants by elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (Trikafta) combination. JCI Insight. 17 de setembro de 2020;5(18):e139983, 139983.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">23. Dreano E, Burgel PR, Hatton A, Bouazza N, Chevalier B, Macey J, et al. Theratyping cystic fibrosis patients to guide elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor out-of-label prescription. Eur Respir J. outubro de 2023;62(4):2300110.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">24. Lupas D, Chou FY, Hakani MAA, Kuthiala I, Srikrishnaraj A, Li X, et al. The clinical effectiveness of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) for people with CF without a F508del variant: A systematic review and meta-analysis. J Cyst Fibros. 1o de setembro de 2024;23(5):950&ndash;8.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">25. Burgel PR, Sermet-Gaudelus I, Durieu I, Kanaan R, Macey J, Grenet D, et al. The French compassionate programme of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis with advanced lung disease and no F508del CFTR variant. Eur Respir J. maio de 2023;61(5):2202437.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">26. Burgel PR, Sermet-Gaudelus I, Girodon E, Durieu I, Houdouin V, Audousset C, et al. The expanded French compassionate programme for elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use in people with cystic fibrosis without a F508del CFTR variant: a real-world study. Lancet Respir Med. novembro de 2024;12(11):888&ndash;900.</a></p>

<p style="text-align: justify;"><a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">27. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor fixed dose combination therapy for treating cystic fibrosis with the F508del mutation [ID1661] In development [GID-TA10566]. [Internet]. 2020. Dispon&iacute;vel em: https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ta10277</a></p>

<p style="text-align: justify;">28<a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qTQpOn">. Canada&acute;s Drug Agency. elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor | CDA-AMC [Internet]. 2024. Dispon&iacute;vel em: </a><a href="https://www.cda-amc.ca/elexacaftortezacaftorivacaftor-and-ivacaftor-1">https://www.cda-amc.ca/elexacaftortezacaftorivacaftor-and-ivacaftor-1</a></p>

NatJus Responsável *

Instituição Responsável *

Nota técnica elaborada com apoio de tutoria? *

Outras Informações *

<p style="text-align: justify;">A parte autora, com 9 anos de idade, possui diagn&oacute;stico de fibrose c&iacute;stica. Em 2015, exame de eletr&oacute;litos no suor evidenciou valores alterados de cloro e s&oacute;dio. Segundo painel gen&eacute;tico realizado em 2017, duas muta&ccedil;&otilde;es em heterozigose foram identificadas no gene CFTR: R1162X e N1303K. Possui hist&oacute;rico de interna&ccedil;&otilde;es hospitalares, devido &agrave; exacerba&ccedil;&atilde;o pulmonar, e de polipose nasal de repeti&ccedil;&atilde;o. Segundo laudo de abril de 2025, a paciente faz uso cont&iacute;nuo de vitaminas lipossol&uacute;veis, pancreatina, nebuliza&ccedil;&atilde;o hipert&ocirc;nica, alfadornase, azitromicina e outros medicamentos exigidos conforme as exacerba&ccedil;&otilde;es. Ainda, foi descrito que a paciente &eacute; colonizada nas vias a&eacute;reas cronicamente pela bact&eacute;ria Staphylococcus aureus, j&aacute; tendo sido colonizada em outros momentos por outras bact&eacute;rias. Neste contexto, pleiteia o fornecimento de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor + ivacaftor.</p>

<p style="text-align: justify;">A fibrose c&iacute;stica (FC) &eacute; uma doen&ccedil;a gen&eacute;tica rara <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?vsqNpv">[1]</a>, embora seja a doen&ccedil;a gen&eacute;tica autoss&ocirc;mica dominante mais frequente entre caucasianos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?q5NzIk">[2]</a>. No Brasil, estimou-se a incid&ecirc;ncia de 1 caso a cada 7.576 nascidos vivos <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?3cyjsw">[3]</a>. A doen&ccedil;a &eacute; causada por muta&ccedil;&atilde;o do gene que codifica a proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR, do ingl&ecirc;s, cystic fibrosis transmembrane regulator) <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?8S5e8a">[4]</a>. At&eacute; o momento, mais de mil muta&ccedil;&otilde;es gen&eacute;ticas respons&aacute;veis por altera&ccedil;&otilde;es no funcionamento da CFTR foram descritas. Dessa forma, as muta&ccedil;&otilde;es s&atilde;o muito raras: menos de 20 muta&ccedil;&otilde;es apresentam frequ&ecirc;ncia maior de 1% do total de pacientes acometidos por FC <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?DvuygJ">[5]</a>. A muta&ccedil;&atilde;o F508del &eacute; a mais comum entre caucasianos e aparece em dois ter&ccedil;os dos pacientes diagnosticados com FC <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?kjr5dy">[6]</a>. Defeitos nessa prote&iacute;na acarretam em uma doen&ccedil;a multissist&ecirc;mica com, mais frequentemente, acometimento gastrointestinal e pulmonar.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Quando a FC foi inicialmente descrita, em meados de 1930, os pacientes raramente sobreviviam &agrave; primeira inf&acirc;ncia. Atualmente, a mediana de sobrevida &eacute; de cerca de 44 anos, no Brasil <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?7mISaR">[7]</a>. A morbimortalidade deve-se predominantemente ao acometimento pulmonar progressivo, em que se tem infec&ccedil;&otilde;es bacterianas de repeti&ccedil;&atilde;o associadas a inflama&ccedil;&atilde;o com remodelamento br&ocirc;nquico, acarretando doen&ccedil;a pulmonar obstrutiva cr&ocirc;nica e irrevers&iacute;vel <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?NH31T6">[8]</a>.</p>

<p style="text-align: justify;">As op&ccedil;&otilde;es terap&ecirc;uticas dispon&iacute;veis buscam aliviar sintomas, reduzir complica&ccedil;&otilde;es ou diminuir a taxa de progress&atilde;o da doen&ccedil;a, como &eacute; o caso das novas tecnologias, a exemplo desta pleiteada pela parte <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?dAYCiQ">[9]</a>. Para o manejo das complica&ccedil;&otilde;es pulmonares da fibrose c&iacute;stica, o Protocolo Cl&iacute;nico e Diretrizes Terap&ecirc;uticas (PCDT) da Fibrose C&iacute;stica (Manifesta&ccedil;&otilde;es Pulmonares e Insufici&ecirc;ncia Pancre&aacute;tica), publicado pelo Minist&eacute;rio da Sa&uacute;de, prop&otilde;e al&iacute;vio da obstru&ccedil;&atilde;o de vias a&eacute;reas por meio de fisioterapia, medicamentos fluidificantes e broncodilatadores, tratamento de infec&ccedil;&otilde;es, supress&atilde;o de inflama&ccedil;&atilde;o e, por vezes, transplante pulmonar. Destaca-se o uso de alfadornase a fim de melhorar ou manter a fun&ccedil;&atilde;o pulmonar e diminuir o risco de exacerba&ccedil;&otilde;es respirat&oacute;rias e de tobramicina diante da presen&ccedil;a de Pseudomonas aeruginosa em culturas de secre&ccedil;&atilde;o respirat&oacute;ria <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?sbMYYe">[9]</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">H&aacute; ainda os moduladores do gene CFTR, utilizados para pacientes com muta&ccedil;&otilde;es gen&eacute;ticas espec&iacute;ficas: o ivacaftor, tamb&eacute;m recomendado pelo PCDT ministerial, age melhorando e intensificando o transporte de cloreto, o que tornaria as secre&ccedil;&otilde;es menos espessas, aliviando os sintomas da doen&ccedil;a. Cabe destacar que o ivacaftor encontra-se incorporado ao sistema p&uacute;blico de sa&uacute;de para o tratamento de pacientes com as muta&ccedil;&otilde;es G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?qJgxFu">[10]</a>. J&aacute; o tezacaftor e o elexacaftor s&atilde;o corretores que melhoram a estabilidade da CFTR, resultando em maior processamento e tr&aacute;fego de prote&iacute;nas maduras para a superf&iacute;cie celular, corrigindo as anormalidades resultantes das muta&ccedil;&otilde;es do gene F508del <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?0C3QKL">[10]</a>.&nbsp;</p>

<p style="text-align: justify;">Apesar do progresso terap&ecirc;utico, portadores de muta&ccedil;&otilde;es raras permanecem sem terapia moduladora aprovada. A muta&ccedil;&atilde;o N1303K, do caso em tela, causa um processamento p&oacute;s-traducional anormal da prote&iacute;na CFTR, o que impede que a prote&iacute;na seja direcionada para a localiza&ccedil;&atilde;o celular correta, assim como a muta&ccedil;&atilde;o F805del <a href="https://www.zotero.org/google-docs/?nk9Krg">[11]</a>.</p>

Anexos

Nota Técnica 393938

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